Die Früherkennung und Behandlung von Demenzerkrankungen wie Alzheimer ist noch immer eine der großen Herausforderungen der modernen Medizin. Dass bestimmte Eiweiße im Nervenwasser (Liquor) zur Diagnose von Alzheimer herangezogen werden können, ist zwar bereits bekannt. Die derzeitigen Nachweisverfahren für derartige «Biomarker» mittels biochemischer Tests können jedoch lediglich die Anwesenheit und Menge der verdächtigen Eiweiße ermitteln. So lassen sich keine Aussagen über ihre ursprüngliche Struktur und Form machen.
Derartige Informationen könnten jedoch Rückschlüsse auf das Krankheitsstadium und die Effizienz von möglichen Behandlungen erlauben. Ein Team der Empa und der Klinik für Neurologie des Kantonsspitals St. Gallen hat nun die für Alzheimer aussagekräftigen Proteine mittels Rasterkraftmikroskopie unter möglichst realitätsnahen Bedingungen sichtbar gemacht. Die Ergebnisse haben die Forschenden kürzlich im Fachblatt «Communications Biology» publiziert.
Molekül in natürlicher Gestalt
Mit der neuen Studie ergänzen die Forschenden ihre Einblicke in die Alzheimer-Entstehung und -Diagnose um ein weiteres Puzzleteil. In einer früheren Arbeit hatte das Team um Empa-Forscher Peter Nirmalraj vom «Transport at Nanoscale Interfaces»-Labor in Dübendorf die potenziell problematischen Eiweißstoffe bereits im Blut in ihrer natürlichen Gestalt darstellen können. Für diese Arbeit wurde das Team bereits von der «Franco Regli Foundation» in Bern ausgezeichnet. Nun zeigen die Forschenden die unverfälschte Gestalt der Proteine detailliert auch direkt im Liquor auf.
Eindrückliche Präzision
Gelingen konnte dies dank einer Technologie, die mit eindrücklicher Präzision die Welt der Moleküle in ihrem Innersten erkennbar macht: die Rasterkraftmikroskopie (AFM). In der Größe an ein herkömmliches Tischmikroskop erinnernd, ermöglicht die AFM-Technologie indes morphologische Beobachtungen im Nanometerbereich, ohne dabei die Eiweiße zu zerstören. Und bei der Analyse von Größe, Struktur, Form und räumlichem Aufbau der Protein-Ansammlungen direkt im Liquor konnte das Team nun eine Verbindung zum Krankheitsstadium erkennen.
«Während sich bei Menschen in einer frühen Phase der Erkrankung lediglich kurze Eiweißfasern mit rund 100 Nanometern Länge fanden, tauchten in späteren Krankheitsphasen Fasern mit einer vielfach größeren Ausdehnung auf, die mehrere Mikrometer lang werden konnten», sagt Biophysiker Nirmalraj. Bei gesunden Personen waren hingegen keine oder wenige besonders kurze Fasern in den Proben enthalten.
Rückenwind für AFM-Technologie
Nach diesen Pilotstudien mit 33 Personen wird das Team jetzt die Anstrengungen verstärken und die im Labor gesammelten Erkenntnisse mit Daten von größeren Patientinnen- und Patientengruppen abgleichen. Zudem sollen weitere Informationen über die chemischen Eigenschaften der Eiweiße in verschiedenen Körperflüssigkeiten erforscht werden. Rückenwind erhielt Empa-Forscher Nirmalraj bereits durch die Unterstützung der Zürcher Stiftung Synapsis, um die Arbeiten an einem Bluttest für Alzheimer mit der AFM-Technologie weiter voranzutreiben.
«Die AFM-Technologie hat das Potenzial, die herkömmlichen Biomarker-Tests zu ergänzen und die Früherkennung von Alzheimer zu verbessern», ist Nirmalraj überzeugt. Denn während die Biomarker-Tests die Eiweißmengen angeben, könne die AFM-Technologie Informationen zur Struktur und Form von Eiweißansammlungen und damit zum Verlauf der Erkrankung angeben. Darüber hinaus werde man das Krankheitsgeschehen weiter ergründen können, um die Basis für neue, wirksamere Medikamente zu liefern.
Quelle: Empa – Eidgenössische Materialprüfungs- und Forschungsanstalt
Originalpublikationen:
- PN Nirmalraj et al; Protein fibril length in cerebrospinal fluid is increased in Alzheimer’s disease; Communications Biology, 2023, DOI: 10.1038/s42003-023-04606-7
- PN Nirmalraj et al; Spatial organization of protein aggregates on red blood cells as physical biomarkers of Alzheimer’s disease pathology; Science Advances, 2021, DOI: 10.1126/sciadv.abj2137
