Forschende um Melina Schuh und Ninadini Sharma vom Max-Planck-Institut (MPI) für Multidisziplinäre Naturwissenschaften haben in Versuchen an Mäusen gezeigt, dass ältere Eizellen ihre DNA weniger effizient reparieren als junge und dass die Reparatur mit zunehmendem Alter fehleranfälliger wird.
Reparaturmechanismen in Eizellen
Menschliche Körperzellen leben je nach Zelltyp und -funktion unterschiedlich lange. Hautzellen erneuern sich alle zwei bis vier Wochen. Leberzellen überdauern bis zu 500 Tage. Eizellen sind besonders langlebig: Schon vor der Geburt sind sie im weiblichen Körper angelegt und erneuern sich nicht. Eine 30-jährige Frau hat also Eizellen, die etwa so alt sind wie sie selbst.
Die Fähigkeit der Eizelle, Schäden in ihrer DNA zu reparieren, ist entscheidend, damit sie lange funktionsfähig bleibt und nicht abstirbt. Dafür haben Eizellen eine komplexe Reparaturmaschinerie mit verschiedenen Reparaturwegen entwickelt: Spezielle Proteine erkennen Veränderungen in der DNA und reparieren sie. Diese Maschinerie ist auch für die Reparatur von DNA-Schäden verantwortlich, die im Sperma des Vaters und im sich entwickelnden Embryo auftreten. Doch trotz des Vorhandenseins mehrerer DNA-Reparaturmechanismen häufen sich nicht reparierte DNA-Schäden in alternden Eizellen an. Bisher war unklar, warum dies geschieht.
Reparatur ineffizienter in älteren Eizellen
Ein Forschungsteam um Melina Schuh, Leiterin der Abteilung Meiose am MPI für Multidisziplinäre Naturwissenschaften, hat jetzt junge und alternde Eizellen hinsichtlich ihrer DNA-Schäden und DNA-Reparaturmaschinerie miteinander verglichen.
Mithilfe von hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie ermittelten die Wissenschaftler*innen die Menge an Schäden in unterschiedlich alten Eizellen von Mäusen, kartierten wichtige Reparaturproteine im Zellkern und analysierten, wie sich ihre Aktivität und ihr Zusammenspiel mit dem Alter verändern. „Die Reparatur in älteren Eizellen ist ineffizienter. Sie verläuft nicht nur langsamer, sondern teilweise auch unvollständig“, sagt Schuh. DNA-Schäden häufen sich so in der Zelle an.
Karte der Reparaturproteine
Um die Reparaturmaschinerie von Eizellen besser zu verstehen, erstellte das Team eine „Karte“ der wichtigsten Reparaturproteine im Zellkern der Eizelle. Die Karte zeigte, dass sich DNA-Reparaturproteine in bestimmten Bereichen des Zellkerns befinden. „Diese Bereiche sind miteinander vernetzt oder liegen eng beieinander – ein Hinweis auf eine koordinierte Anordnung und Aktivität“, erklärt Ninadini Sharma, ehemalige Doktorandin in Schuhs Abteilung und Erstautorin der im Fachmagazin Current Biology veröffentlichten Studie.
Aber: „Die Bereiche und ihre Aktivität verändern sich stark mit dem Alter, zum Beispiel wie häufig Reparaturproteine in welchen Bereichen zu finden sind und wie sie auf DNA-Schäden reagieren“, ergänzt Sharma. Fehleranfällige Reparaturwege werden häufiger genutzt, während fehlerfreie Wege an Effizienz verlieren.
Cohesin-Verlust weiterer Faktor
Neben diesen Veränderungen identifizierten die Forschenden einen weiteren Grund für die zunehmenden Schäden in gealterten Eizellen: Die Menge des Proteins Cohesin nimmt mit dem Alter ab. Cohesin hält Schwesterchromosomen zusammen, bis sie bereit sind, sich während der Zellteilung zu trennen. Fehlendes Cohesin führt daher zu Fehlern bei der Chromosomentrennung. Gleichzeitig ist das Protein für die DNA-Reparatur unerlässlich: Wenn beispielsweise ein DNA-Strang gebrochen ist, sorgt es dafür, dass der beschädigte Teil mithilfe eines intakten DNA-Strangs als Vorlage repariert werden kann.
Die Wissenschaftler*innen fanden heraus, dass allein das Fehlen von Cohesin zu mehr DNA-Schäden in Eizellen führt, und zwar nicht nur bei alternden Zellen. „Interessanterweise zeigten junge Eizellen ohne Cohesin teilweise ähnliche Proteinveränderungen und DNA-Schäden wie ältere Eizellen“, berichtet Schuh. „Offenbar befeuert nicht nur die langsamere, fehleranfälligere Reparaturmaschinerie, sondern auch der Cohesin-Rückgang im Alter das Absterben der Eizellen.“
Quelle: Max-Planck-Institut für Multidisziplinäre Naturwissenschaften
Originalpublikation: Ninadini Sharma et al.; Changes in DNA repair compartments and cohesin loss promote DNA damage accumulation in aged oocytes; Current Biology, Vol. 34, November 2024, DOI: 10.1016/j.cub.2024.09.040
