Bereits zum zweiten Mal unterstützt der Bundesverband Mukoviszidose e.V. die vielversprechende tRNA-Forschung von Dr. Suki Albers-Fomenko. Die Wissenschaftlerin forscht zum Einsatz veränderter tRNAs (Transfer-RNAs) zur zielgerichteten Korrektur seltener CFTR-Nonsense-Mutationen.
Überlesen von Stopp-Signalen
Diese Mutationen bewirken über ein Stopp-Signal an falscher Stelle eine vorzeitige Beendigung der CFTR-Herstellung bei der Ablesung des Protein-codierenden Gens. Solche verfrühten Stopp-Signale führen zu einem verkürzten CFTR-Protein, welches die Zelle in der Regel nicht verwenden kann, weshalb es abgebaut wird. Daher profitieren Mukoviszidose-Patienten mit zwei Nonsense-Mutationen nicht von der CFTR-Modulatortherapie.
In ihren bisherigen Arbeiten konnte die Arbeitsgruppe um Suki Albers-Fomenko erfolgreich zeigen, dass natürliche tRNAs so modifiziert werden können, dass sie fehlerhafte Stopp-Signale „überlesen“, d. h. die fehlerhaften Stopp-Signale erkennen, daran binden und an der Stelle sogar die benötigte Aminosäure einbauen. Ein Einsatz dieser therapeutisch nutzbaren tRNAs (sog. Suppressor tRNAs = Sup-tRNAs) im Labor führte nicht zu einem Überlesen von echten Stopp-Signalen – ein essenzieller Aspekt hinsichtlich der Sicherheit solcher „Read-Through“-Therapien.
Wiederherstellung der CFTR-Funktion
Das neue Projekt führt die bisherigen Arbeiten fort: Es sollen systematisch für möglichst viele Stopp-Mutationen im CFTR-Gen wirksame Sup-tRNAs entwickelt werden, die die Herstellung eines funktionalen CFTR-Proteins ermöglichen. Für den Nachweis der Wiederherstellung der CFTR-Funktion durch Sup-tRNAs werden u.a. Experimente im Labor an Zellen der Nasenschleimhaut durchgeführt, die von Menschen mit verschiedenen CFTR-Stopp-Mutationen stammen.
Dabei bewerten die Forscher nicht nur die Wiederherstellung der CFTR-Funktion, sondern auch die Auswirkung auf den Schleim, den die Zellen nach der Behandlung mit den Sup-tRNAs produzieren. Das Projekt wird in Kooperation mit der AG von Prof. Marcus Mall (Charité – Universitätsmedizin Berlin) durchgeführt.
Sup-tRNAs für klinische Studien
Das ambitionierte Ziel des multidisziplinären Projektteams ist es, die präklinischen Daten zu schaffen, die für eine klinische Weiterentwicklung von Sup-tRNAs als molekulare Therapie für CF-Patienten mit verschiedenen Nonsense-Mutationen notwendig sind.
Dabei verfolgen die Wissenschaftler einen sog. Basket-Approach, d.h. die Sup-tRNAs sollen so gestaltet werden, dass für die klinische Forschung Präparate zur Verfügung stehen, die gleich mehrere Stopp-Mutationen abdecken. Dadurch könnte die Anzahl an klinischen Zulassungen reduziert werden und Studien an einer größeren Gruppe von Patienten möglich werden – ein wichtiges Kriterium für die Machbarkeit der klinischen Testung.
Quelle: Mukoviszidose Institut – gemeinnützige Gesellschaft für Forschung und Therapieentwicklung mbH
