Forscher haben erstmals das Gen CHCHD2 mit der Huntington-Krankheit (HD) in Verbindung gebracht – einer unheilbaren genetischen neurodegenerativen Erkrankung – und das Gen als potenziell neues therapeutisches Ziel identifiziert. In einem Gehirn-Organoid-Modell der Krankheit fanden die Forscher heraus, dass Mutationen im Huntington-Gen HTT auch CHCHD2 beeinflussen, das an der Aufrechterhaltung der normalen Funktion der Mitochondrien beteiligt ist. Die Studie wurde in „Nature Communications“ veröffentlicht.
An der Studie waren sechs verschiedene Labore des Max-Delbrück-Centrums beteiligt, die von Dr. Jakob Metzger vom Labor „Quantitative Stammzellbiologie“ und dem Labor „Stammzellmetabolismus“ von Professor Alessandro Prigione an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (HHU) geleitet wurden. Jedes Labor steuerte seine einzigartige Expertise zu den Themen Huntington-Krankheit, Gehirn-Organoide, Stammzellenforschung und Genomeditierung bei.
Mitochondriale Dysfunktion als Krankheitsursache
„Wir waren überrascht, als wir herausfanden, dass die Huntington-Krankheit die frühe Gehirnentwicklung durch Defekte beeinträchtigen kann, die mit einer mitochondrialen Dysfunktion zusammenhängen“, sagt Dr. Pawel Lisowski, Co-Leitautor im Metzger-Labor am Max-Delbrück-Centrum.
Darüber hinaus „legt das Organoid-Modell nahe, dass HTT- Mutationen die Gehirnentwicklung schädigen, noch bevor klinische Symptome auftreten, was die Bedeutung einer frühzeitigen Erkennung dieser spät einsetzenden neurodegenerativen Erkrankung unterstreicht“, fügt Selene Lickfett, Co-Leitautorin und Doktorandin an der Fakultät für Mathematik und Naturwissenschaften im Labor von Prigione an der HHU hinzu.
Modelle im Miniaturformat
Ein Organoid ist eine dreidimensionale, organähnliche Struktur, die Forscher im Labor aus Stammzellen züchten. Je nach Krankheit und Forschungsfrage können Organoide aus unterschiedlichen Gewebearten gezüchtet werden. Sie sind nur wenige Millimeter groß und dienen als Modell für die Interaktion verschiedener Zelltypen. Kein anderes Labormodell ermöglicht einen so detaillierten Einblick in die Funktion von Zellen im menschlichen Körper.
Die Huntington-Krankheit wird durch übermäßige Wiederholungen der Nukleotide Cytosin, Adenin und Guanin im Huntington-Gen ( HTT) verursacht . Menschen mit 35 oder weniger Wiederholungen sind im Allgemeinen nicht gefährdet, an der Krankheit zu erkranken, während Menschen mit 36 oder mehr Wiederholungen mit der Krankheit in Verbindung gebracht werden.
Wiederholungen der Mutation
„Je höher die Zahl der Wiederholungen, desto früher treten wahrscheinlich die Krankheitssymptome auf“, erklärt Metzger, ein leitender Autor der Studie. Die Mutationen führen zum fortschreitenden Absterben von Nervenzellen im Gehirn. Die Betroffenen verlieren zunehmend die Kontrolle über ihre Muskeln und entwickeln psychische Symptome wie Impulsivität, Wahnvorstellungen und Halluzinationen.
Weltweit sind etwa fünf bis zehn von 100 000 Menschen von der Huntington-Krankheit betroffen. Bestehende Therapien behandeln lediglich die Symptome der Krankheit, sie verlangsamen oder heilen die Krankheit jedoch nicht.
Die Herausforderung der HTT-Genbearbeitung
Um zu untersuchen, wie Mutationen im HTT- Gen die frühe Gehirnentwicklung beeinflussen, verwendete Lisowski zunächst Varianten der Cas9-Geneditierungstechnologie und Manipulation von DNA-Reparaturwegen, um gesunde induzierte pluripotente Stammzellen so zu modifizieren, dass sie eine große Anzahl von CAG-Wiederholungen tragen.
Dies war technisch anspruchsvoll, da Geneditierungswerkzeuge in Genregionen mit Sequenzwiederholungen, wie den CAG-Wiederholungen im HTT, nicht effizient sind, sagt Lisowski. Aus den genetisch veränderten Stammzellen wurden dann Gehirnorganoide gezüchtet – dreidimensionale Strukturen, die dem frühen menschlichen Gehirn ähneln.
Neuer Therapieansatz für Parkinson
Als die Forscher die Genexpressionsprofile der Organoide in verschiedenen Entwicklungsstadien analysierten, stellten sie fest, dass das CHCHD2- Gen durchgängig unterexprimiert war, was den Stoffwechsel der Nervenzellen reduzierte. CHCHD2 ist an der Gesundheit der Mitochondrien beteiligt – der Energie produzierenden Strukturen in Zellen. CHCHD2 wurde bereits mit der Parkinson-Krankheit in Verbindung gebracht, aber noch nie zuvor mit der Huntington-Krankheit.
Sie stellten außerdem fest, dass sie die Wirkung auf Nervenzellen umkehren konnten, wenn sie die Funktion des CHCHD2- Gens wiederherstellten. „Das war überraschend“, sagt Selene Lickfett. „Es lässt grundsätzlich darauf schließen, dass dieses Gen ein Ziel für zukünftige Therapien sein könnte.“
Neuronale Defekte vor Symptombeginn
Darüber hinaus traten Defekte in neuronalen Vorläuferzellen und Gehirn-Organoiden auf, bevor sich potenziell toxische Aggregate des mutierten Huntingtin-Proteins entwickelt hatten, fügt Metzger hinzu, was darauf hindeutet, dass die Krankheitspathologie im Gehirn beginnen könnte, lange bevor sie klinisch offensichtlich wird.
„Die vorherrschende Meinung ist, dass die Krankheit als Degeneration reifer Neuronen fortschreitet“, sagt Prigione . „Wenn sich jedoch Veränderungen im Gehirn bereits in jungen Jahren entwickeln, müssen therapeutische Strategien möglicherweise auf viel frühere Zeitpunkte abzielen.“
Weitreichende Auswirkungen
„Unsere Strategien zur Genombearbeitung, insbesondere die Entfernung der CAG-Wiederholungsregion im Huntington-Gen, waren sehr vielversprechend bei der Umkehrung einiger der beobachteten Entwicklungsstörungen. Dies deutet auf einen möglichen gentherapeutischen Ansatz hin“, sagt Prigione. Ein weiterer möglicher Ansatz könnten Therapien zur Steigerung der CHCHD2 -Genexpression sein, fügt er hinzu.
Die Erkenntnisse könnten auch für andere neurodegenerative Erkrankungen von breiterer Bedeutung sein, fügt Prigione hinzu. „Frühe Behandlungen, die die hier gezeigten mitochondrialen Phänotypen umkehren, könnten ein vielversprechender Ansatz sein, um altersbedingten Krankheiten wie der Huntington-Krankheit entgegenzuwirken.“
Quelle: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin in der Helmholtz-Gemeinschaft
Originalpublikation: Pawel Lisowski et al.; Mutant Huntingtin impairs neurodevelopment in human brain organoids through CHCHD2-mediated neurometabolic failure; Nature Communications, 2024, DOI: 10.1038/s41467-024-51216-w
