Die Parkinson-Erkrankung ist die zweithäufigste neurodegenerative Erkrankung, von der allein in Deutschland etwa 400 000 Menschen betroffen sind. Forschergruppen auf der ganzen Welt arbeiten intensiv daran, die Entstehung und das Voranschreiten der Erkrankung besser zu verstehen und daraus neue Behandlungsmethoden abzuleiten.
Dieses Ziel verfolgen auch Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler um die Biochemikerin Prof. Rita Bernhardt und die Genetikerin Prof. Julia Schulze-Hentrich von der Universität des Saarlandes, gemeinsam mit dem Neurologen Prof. Marcus Unger (Chefarzt an den SHG Kliniken Sonnenberg in Saarbrücken) und Gudrun Wagenpfeil (Medizinische Biometrie, Epidemiologie und Medizinische Informatik, UKS).
Cholesterin und Parkinson-Erkrankung
In ihrer jüngsten, im September in Frontiers in Pharmacology erschienenen Publikation gingen sie der Frage nach, welche Rolle der Abbau von Cholesterin im Gehirn für die Entstehung von Parkinson spielt. In der wissenschaftlichen Literatur sind zwar Hinweise zu finden, dass Cholesterin ursächlich zur Erkrankung beitragen könnte, allerdings gab es bisher keine systematischen und keine (epi-)genetischen Studien dazu.
Cholesterin wird im Gehirn synthetisiert, kann aber ohne Umbau seiner Struktur die sogenannte Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden und somit das Gehirn nicht verlassen. Treten nun Veränderungen in den Cholesterin-abbauenden Enzymen auf, so ändert sich auch der Export des Cholesterins. Eine Funktionseinschränkung der abbauenden Enzyme führt beispielsweise dazu, dass sich Cholesterin im Gehirn anhäuft.
Cytochrom P450
In ihrer aktuellen Studie nahmen die Wissenschaftler aus Saarbrücken und Homburg die vier wichtigsten Gene unter die Lupe, die am Metabolismus von Cholesterin im Gehirn beteiligt sind. Dabei werteten sie frei zugängliche Bio-Daten der Parkinson’s Progression Markers Initiative (PPMI) und der FOUNDIN-PD Datenbank aus.
Im Fokus der Analyse standen Veränderungen in den vier Cholesterin-abbauenden Cytochrom P450-Genen von Patientinnen und Patienten mit einer Parkinson-Erkrankung sowie von gesunden Kontrollpersonen. Die Forscher fanden insgesamt 24 Veränderungen, die bei den Parkinson-Patienten signifikant häufiger auftraten.
Kombinationen von Genmutationen
Die Erstautorin der Arbeit, Polina Petkova-Kirova, hebt hervor: „Eine genaue Analyse der Patientendaten ergab, dass entweder nur eine einzige Genänderung bei den Patienten vorliegt, dass aber auch Kombinationen von Genänderungen in diesen Genen auftreten können.“ Weiterhin wurde gezeigt, dass einige der Genveränderungen im sogenannten offenen Chromatin positioniert sind, was bedeutet, dass die Gene dort abgelesen und letztendlich in Proteine übersetzt werden können.
„Die aktuelle Arbeit der beiden Wissenschaftlerteams analysiert erstmalig, welche konkreten Änderungen in definierten Cholesterin-abbauenden Genen mit der Parkinson-Erkrankung assoziiert sind“, kommentiert die Biochemikerin Rita Bernhardt. Davon abgeleitet wird in der Publikation auch diskutiert, wie diese Ergebnisse für die Entwicklung neuer Therapien genutzt werden können.
Neue Behandlungsansätze
„Eine genaue Analyse des Genoms von Parkinson-Patienten, unter Einbeziehung der Cytochrome P450, am besten aller Gene, könnte somit dazu beitragen, die verschiedenen Stoffwechselwege zu analysieren und daraus zukünftig neue Behandlungen abzuleiten und anzuwenden“, sagt Rita Bernhardt, und die Genetikerin Julia Schulze-Hentrich ergänzt: „Zusätzliche Daten zur Zugänglichkeit der jeweiligen Genveränderungen erlauben, die regulatorischen Bereiche zu identifizieren, die besonders interessant für weiterführende Studien sind.“
Die Forschungsstudie zu den Ursachen der Parkinson-Erkrankung wurde 2020 als Pilotprojekt gestartet. Sie wird von der Dr. Rolf Schwiete Stiftung finanziell gefördert. Der Ansatz der Wissenschaftler unterscheidet sich von den Forschungen anderer Labore und Kliniken dadurch, dass erstmals die Rolle einer großen Eiweißgruppe – und zwar der sogenannten Cytochrom P450-Proteine – betrachtet wird, die sehr verschiedene Reaktionen im Stoffwechsel ausführt.
Stoffwechselprozesse
Dadurch sind diese Eiweiße in der Lage, Einfluss auf verschiedene Stoffwechselwege zu nehmen. Es wird untersucht, wie Änderungen in den zugrundeliegenden Genen der Cytochrome P450 die Entstehung und Ausprägung der Parkinson-Erkrankung beeinflussen. Die früheren Ergebnisse zeigten, dass bei Parkinson-Patienten eine Reihe von Cytochrom P450-Genen zu einem höheren Ausmaß definierte genetische Änderungen aufweist als bei gesunden Kontrollpersonen.
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Personen mit einer genetischen Vorbelastung in vielen Fällen erst dann erkranken, wenn neben der vorhandenen bekannten Genmutation noch weitere Genänderungen in Cytochrom 450-Genen auftreten.
Quelle: Universität des Saarlandes
Originalpublikation: Polina Petkova-Kirova et al.; SNPs in cytochromes P450 catalyzing cholesterol degradation in brain are associated with Parkinson’s disease; Frontiers in Pharmacology, 2024, DOI: 10.3389/fphar.2024.1477009
