Manche Produkte der Arachidonsäure sind bereits gut erforscht: So sind die über Cyclooxygenasen gebildeten Prostanoide zentrale Mediatoren von Entzündung, Fieber und Schmerz. Ihre Bildung wird durch Medikamente wie Acetylsalicylsäure (Aspirin) gehemmt. Ebenfalls gut bekannt sind die Effekte und Wirkmechanismen der durch Lipoxygenasen aus Arachidonsäure gebildeten Leukotriene, die z.B. Angriffspunkte für Asthmatherapeutika darstellen.
Weniger bekannt ist dagegen eine dritte Gruppe von Lipiden – die aus Arachidonsäure durch Cytochrom-P450-Epoxygenasen gebildeten Epoxyeicosatriensäuren (kurz EETs). Seit fast 40 Jahren ist bekannt, dass EETs zahlreiche vorteilhafte biologische Effekte auslösen können. Sie wirken blutdrucksenkend, antientzündlich und neuroprotektiv. Doch auch nach Jahrzehnten intensiver Forschung ist weiterhin unklar, auf welchem molekularen Weg diese Effekte vermittelt werden. Entsprechend sind bislang keine pharmakologischen Zielstrukturen bekannt, um die EET-Wirkungen therapeutisch zu nutzen.
Grundlagenwissen erforscht
Ein von der DFG im Rahmen der Koselleck-Förderlinie bewilligtes Forschungsvorhaben von Prof. Eugen Proschak und Prof. Stefan Offermanns soll nun mit neuartigen Forschungsansätzen Licht in diese Fragestellung bringen. Es gibt Hinweise darauf, dass Rezeptoren in der Zellmembran beteiligt sind, die entweder direkt durch EETs oder nach deren Einbau in Membranlipide aktiviert werden. Das Projekt „Identification of membrane targets for lipid species containing esterified EETs (ELS)“ wird systematisch nach Transmembranproteinen suchen, die EETs binden und deren Effekte vermitteln.
Darüber hinaus prüfen die Forscher die Hypothese, dass EETs nicht als freie Lipide, sondern in komplexer Form – also nach Einbau in komplexere Membranlipide – wirksam werden. „Wir wissen, dass es diese Effekte gibt, aber wir verstehen noch nicht, wie sie zustande kommen. Um eine neue Klasse von Medikamenten zu entwickeln, brauchen wir dieses Grundlagenwissen jedoch dringend“, erklärt Prof. Eugen Proschak. Ein besonderer Fokus liegt auf Endothelzellen, also auf Strukturen des Gefäßsystems und damit auf Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems.
Zwei Forschungsgruppen vereint
Das Projekt vereint zwei Forschungsgruppen mit komplementärer Expertise: die Arbeitsgruppe von Prof. Eugen Proschak am Institut für Pharmazeutische Chemie, spezialisiert auf medizinische Chemie und die Synthese pharmakologischer Werkzeuge, sowie die Gruppe von Prof. Stefan Offermanns am Zentrum für Molekulare Medizin, die klassische und molekulare pharmakologische Methoden in vitro und in vivo einsetzt. Prof. Offermanns ist zudem Direktor des Max-Planck-Instituts für Herz- und Lungenforschung in Bad Nauheim.
Das in vier Teilprojekte gegliederte Forschungsvorhaben kombiniert chemische, pharmakologische und proteomische Ansätze, also Methoden, die die Gesamtheit der in einer Zelle vorhandenen Proteine berücksichtigen. Mit diesem innovativen Konzept hoffen die Forscher, den molekularen Mechanismus aufzudecken, über den EETs ihre biologischen Effekte entfalten. Bis 2030 stehen für diese Arbeiten 1,25 Millionen Euro zur Verfügung.
Neue Medikamentenklasse
Die seit 2008 bestehende Förderlinie ist nach Reinhart Koselleck (1923–2006) benannt, einem der bedeutendsten deutschen Historiker des 20. Jahrhunderts und Mitbegründer der modernen Sozialgeschichte. Koselleck-Projekte werden an „durch besondere wissenschaftliche Leistung ausgewiesene Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler“ vergeben. Voraussetzung für eine Förderung sind besonders innovative, risikobehaftete Ansätze.
Das Projekt von Eugen Proschak und Stefan Offermanns erfüllt diese Kriterien in herausragender Weise, denn bislang blieben Versuche, den Wirkmechanismus der EETs aufzuklären, erfolglos. Sollte dies nun gelingen, wäre der Erkenntnisgewinn enorm – auch im Hinblick auf die Möglichkeit, völlig neue Medikamentenklassen zu entwickeln, die die Effekte der EETs gezielt nachahmen.
