Die aktuelle Studie ist das Ergebnis eines internationalen Projekts, bei dem das DZNE mit dem Helmholtz Zentrum München, dem Technion Institute in Israel sowie der Radboud University in den Niederlanden kooperierte.
Die Herausforderung für die Wissenschaftler*innen bestand darin, Gemeinsamkeiten in den Daten verschiedener Patient*innen zu erkennen. Denn bei COVID-19, wie auch bei vielen anderen Erkrankungen, kann der Genesungsprozess von Mensch zu Mensch sehr unterschiedlich verlaufen, was sich zum Beispiel darin äußert, wie sich Symptome entwickeln und wie lange eine Hospitalisierung dauert.
„Das macht es schwierig, generalisierbare zelluläre und molekulare Mechanismen zu identifizieren, die der Erkrankung zu Grunde liegen. Solche Erkenntnisse sind jedoch wichtig, um das Wesen der Erkrankung und die Reaktion des Körpers zu verstehen – und damit auch, um über die optimale Behandlung zu entscheiden“, sagt der Bioinformatiker und Genomforscher Dr. Amit Frishberg, Erstautor der aktuellen Fachveröffentlichung.
„Deshalb haben wir für die Analyse der Daten ein neuartiges Verfahren verwendet, das wir kürzlich entwickelt haben. Unser computergestützter Ansatz ist darauf ausgelegt, in der Vielfalt der Befunde von unterschiedlichen Patientinnen und Patienten gemeinsame Muster zu erkennen, die möglicherweise nicht offensichtlich sind.“
Immunreaktion spiegelt sich in Blut wider
COVID-19 kann viele Organe betreffen. Die Erkrankung wird jedoch bekanntermaßen maßgeblich von der Immunreaktion geprägt. „Diese Reaktion spiegelt sich im Blut wider, denn dort zirkulieren die weißen Blutkörperchen“, sagt Frishberg. „Diese Zellen sind wesentliche Bestandteile des Immunsystems. Deshalb hat sich unsere Studie auf das Blut von Patientinnen und Patienten konzentriert.“
Insgesamt untersuchten die Forschenden Blutproben von 139 Erwachsenen, deren Alter lag zwischen 21 und 86 Jahren, die meisten waren männlich. Die Daten stammten aus drei verschiedenen Kohorten. Alle Patient*innen waren auf einer Intensivstation behandelt und beatmet worden: 105 erholten sich so weit, dass sie von der Intensivstation schließlich entlassen wurden, während 34 verstarben.
Von den meisten der hier untersuchten Personen gab es mehrere Blutproben, sie waren in der Regel während eines Zeitraums von etwa drei Wochen nach Aufnahme in die Intensivstation entnommen worden. Von einigen Patient*innen lagen auch Selbstauskünfte über ihren Gesundheitszustand drei Monate nach Aufnahme in die Intensivstation (und späterer Entlassung) vor.
Neutrophil-Konzentration als Biomarker
Die Analyse zeigte, dass der Genesungsprozess mit einer allmählichen Verringerung der Zahl der sogenannten Neutrophilen einhergeht. Sie sind die häufigsten weißen Blutkörperchen und fungieren im Arsenal des Immunsystems als eine der ersten Verteidigungslinien gegen Krankheitserreger.
„Wir haben festgestellt, dass Patient*innen mit schwerem COVID-19 eine hohe Anzahl reifer, das heißt voll entwickelter Neutrophiler im Blut aufweisen, deren Menge während des Genesungsprozesses zurückgeht. Auch die Werte anderer weißer Blutkörperchen verändern sich mit Rückkehr zum Normalzustand, wobei einige von ihnen sinken, während andere ansteigen. Diese Veränderungen sind jedoch weniger ausgeprägt als bei den Neutrophilen“, sagt Frishberg.
„Außerdem sehen wir, dass bei Intensivpatienten ein Anstieg reifer Neutrophiler über einen längeren Zeitraum mit hoher Wahrscheinlichkeit zu einem tödlichen Ausgang führt. Dies liegt möglicherweise daran, dass der stetige Zuwachs mit einer überschießenden und damit schädlichen Immunreaktion einhergeht. Die Zahl dieser Zellen im Blut könnte daher als Biomarker dienen und für Prognosen der Krankheitsentwicklung aussagekräftiger sein, als andere Biomarker, die derzeit diskutiert werden.“
Transkriptome zeigen immunologische Vorgänge auf
Die Forschenden entdeckten noch weitere Veränderungen im Zuge der Genesung, die molekulare Signalwege und Regulationsmechanismen des Immunsystems betreffen.
„Das Bemerkenswerte an unseren Ergebnissen ist, dass die Genesung bei allen Patient*innen dem gleichen biologischen Muster folgte, trotz individueller Unterschiede im zeitlichen Verlauf der Erkrankung. Es gibt also sozusagen einen roten Faden. In unseren Daten haben wir keine Hinweise darauf gefunden, dass der Genesungsprozess nach einer schweren COVID-19-Erkrankung unterschiedlichen Bahnen folgen kann“, sagt Frishberg.
Für ihre Analyse stützten sich die Wissenschaftler*innen in erster Linie auf Transkriptome des Blutes. Diese Datensätze spiegeln die Genaktivität aller Blutzellen zu einem bestimmten Zeitpunkt wider. In der Regel werden dabei mehr als 10 000 verschiedene Gene erfasst.
„Bluttranskriptome liefern ein sehr detailliertes Bild des immunologischen Geschehens“, sagt Prof. Joachim Schultze, Direktor für Systemmedizin am DZNE und Professor an der Universität Bonn, der an der aktuellen Studie ebenfalls beteiligt war. „Die Analyse dieser sehr komplexen Daten erfordert rechnergestützte Verfahren. Hier kam unser neuer Ansatz ins Spiel.“
Genesungsprozess auf biologischer Ebene betrachten
Die von den Forschenden angewandte Methode beruht auf einem Rechenalgorithmus, der alle Transkriptome von verschiedenen Patient*innen in eine gemeinsame Reihenfolge bringt.
„Dies beruht auf Ähnlichkeiten und auf der Annahme, dass alle genesenen Patienten letztlich den gleichen Genesungsverlauf aufweisen. Man kann sich das so vorstellen, dass jedes Transkriptom eine Momentaufnahme des Krankheitszustands darstellt, die sich zur nächsten Momentaufnahme weiterentwickelt. So ähnlich wie viele Einzelbilder letztlich einen Film ergeben“, sagt Schultze.
Aus dieser Reihung einzelner, experimentell gewonnener Transkriptome wird ein Modell errechnet, das den kontinuierlichen Verlauf des Genesungsprozesses widerspiegelt. Die biologische Dynamik im Laufe der Zeit wird dabei durch eine vom Algorithmus berechneten Parameter charakterisiert.
„Da der Genesungsprozess individuell variieren kann, kann sich dieselbe immunologische Situation bei verschiedenen Patienten zu unterschiedlichen Zeitpunkten einstellen. Die chronologische Zeit ist daher keine geeignete Messgröße, um die Entwicklung des Genesungsprozesses auf biologischer Ebene zu erfassen“, erklärt Schultze.
„Unser Verfahren beruht daher auf der Berechnung eines Parameters, die Pseudozeit genannt und die jeder Patientenprobe zugeordnet wird. Dabei steht eine niedrige Pseudozeit für einen schweren Krankheitszustand beziehungsweise einen anfänglichen Genesungszustand, während eine hohe Pseudozeit einen fortgeschrittenen Genesungszustand repräsentiert.“
Forschende sind überzeugt von neuem Ansatz
Aus diesem Modell konnten die Forschenden ihre Erkenntnisse über den Rückgang der Neutrophilen und die Veränderungen der Regulationsmechanismen ableiten, die allesamt aus den Rohdaten nicht ersichtlich waren. Darüber hinaus konnten sie durch den Zugang zu Daten verschiedener Kohorten ihre Ergebnisse validieren und überprüfen, ob die Annahmen, auf denen ihr Modell beruhte, mit den experimentellen Befunden tatsächlich vereinbar waren.
„Unsere Studie zeigt, wie man mittels Algorithmen und Modellierung aus komplexen Daten Erkenntnisse extrahieren kann. Wir halten dies für einen leistungsstarken Ansatz mit breitem Anwendungspotenzial. Viele Erkrankungen sind durch heterogene und patientenspezifische Genesungsverläufe gekennzeichnet. Angesichts dessen könnte unser Analyseverfahren auch für die Erforschung anderer Krankheiten als COVID-19 nützlich sein“, so Schultze.
„Unterm Strich präsentiert unsere Studie einen neuartigen Ansatz, um den Genesungsstatus von Intensivpatienten auf der Grundlage von Bluttranskriptomen zu erfassen. Dies könnte zu einer gezielteren und damit effektiveren Behandlung von COVID-19 beitragen. In Anbetracht dessen könnte es sich lohnen zu prüfen, inwieweit sich solche Untersuchungen in der klinischen Routine umsetzen lassen.“
Quelle: Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE)
Originalpublikation: Amit Frishberg et al.; Mature neutrophils and a NFkB-to-IFN transition determine the unifying disease recovery dynamics in COVID-19; Cell Reports Medicine, 2022; DOI: 10.1016/j.xcrm.2022.100652
