Krebsimmuntherapien, die das Immunsystem eines Patienten nutzen, um Krebszellen anzugreifen, revolutionieren die Art und Weise, wie wir Patienten behandeln. Immunzellen können Tumore auf verschiedene Weise lokalisieren und angreifen und sich an ihre Umgebung anpassen. Als „lebende Medikamente“ können Immunzellen jedoch ihre Energiereserven verlieren und erschöpft sein, wodurch sie ihre Fähigkeit verlieren, Krebs zu bekämpfen.
Mitochondrien, die primären Energiequellen der Zelle, sind für die Aufrechterhaltung der Funktion der Immunzellen von entscheidender Bedeutung, und ihr Verlust oder ihre Funktionsstörung ist eng mit der Erschöpfung der Immunzellen verbunden. Neuere Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass Mitochondrien nicht fixiert sind, sondern sich zwischen Zellen bewegen können, um Energie wiederherzustellen, das Zellverhalten zu ändern und die Lebensdauer der Zelle zu verlängern.
Mitochondrientransfer zur Krebsbekämpfung
In einer neuen Studie, die in Cell veröffentlicht wurde , entdeckte Professor Gattinoni’s Team, dass ein mitochondrialer Transfer zwischen Knochenmarkstromazellen (BMSCs) und T-Zellen stattfindet, dem funktionellen Arm des Immunsystems, der für die Beseitigung von Krebszellen und infizierten Zellen zuständig ist.
Hochauflösende Bildgebung zeigte, dass Mitochondrien durch winzige Tunnel, sogenannte Nanoröhren, wandern und so eine Brücke zwischen den Zellen bilden. T-Zellen, die Spendermitochondrien erhielten, wurden aufgeladen, expandierten robuster, infiltrierten den Tumor effizienter und zeigten weniger Erschöpfungserscheinungen als T-Zellen, die keine Mitochondrien aufnahmen.
Revolution in der Zelltherapie
„Der mitochondriale Transfer als Technologieplattform ist einzigartig, denn anstatt auf ein einzelnes bestimmtes Gen oder einen Signalweg abzuzielen, um die Mitochondrien innerhalb der Zellen zu verbessern, übertragen wir ganze intakte mitochondriale Organellen. Dieser Prozess ähnelt einer Organtransplantation – etwa Herz-, Leber- oder Nierentransplantationen –, findet jedoch auf mikroskopischer Ebene statt und beinhaltet den Transfer von Organellen zwischen Zellen, um deren Funktion zu verbessern“, erklärt Dr. Jeremy Baldwin, der leitende Forscher der Studie.
„Es war spannend zu sehen, dass dieser einzelne Ansatz viele der aktuellen Herausforderungen angehen konnte, die die Wirksamkeit von T-Zelltherapien einschränken, wie etwa schlechte T-Zell-Expansion, unzureichende Persistenz, unzureichende Tumorinfiltration und das Fehlen einer anhaltenden Antitumorfunktion“, fügt Prof. Luca Gattinoni hinzu.
Immunzellen stärken: Neue Therapieansätze
Das Team hat seine mitochondriale Transfertechnik erfolgreich auf einer breiten Palette von T-Zelltherapieplattformen angewendet, darunter CAR- und TCR-modifizierte T-Zellen sowie tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs). „Wir haben zuvor beobachtet, dass Krebszellen Angriffen von Immunzellen entgehen können, indem sie Mitochondrien von Immunzellen kapern. Jetzt zeigen wir, dass wir dem entgegenwirken können, indem wir den mitochondrialen Transfer für therapeutische Zwecke nutzen“, kommentiert Prof. Shiladitya Sengupta von der Harvard University, Co-Autor der Studie.
Prof. Luca Gattinoni begann diese Forschungsreise während seiner Zeit am National Cancer Institute (NCI), nachdem er 2016 mit einem NCI Flex Award ausgezeichnet worden war, um das Phänomen der Übertragung von Mitochondrien auf Immunzellen zu erforschen, und er trieb dieses kühne Projekt weiter voran, als er sein Labor mit der großzügigen Unterstützung des Clinic & Laboratory Integration Program (CLIP) des Cancer Research Institute (CRI) an das LIT in Deutschland verlegte.
Eine lange Reise trägt Früchte der Forschung
„Ich kann nicht in Worte fassen, wie befriedigend es ist, die Entwicklung der eigenen Forschung über die Jahre hinweg zu beobachten, von der ersten Entdeckung unter dem Mikroskop, die den Beweis für die Übertragung liefert, bis hin zur Entwicklung hin zu realen Anwendungen“, bemerkt Prof. Luca Gattinoni.
Forschung wird jedoch nicht isoliert durchgeführt, und an dem Projekt waren viele Mitarbeiter führender Institute aus der ganzen Welt beteiligt (darunter die National Institutes of Health (NIH), die Harvard University, die San Raffaele University, die ETH Zürich und die FAU Erlangen-Nürnberg), die alle ihre einzigartigen Fähigkeiten und Kernkompetenzen einsetzten, um die Forschungsziele zu erreichen.
Was sind die nächsten Schritte?
Zukünftige Arbeiten werden sich auf die Skalierung der Technologie auf klinisch relevante Zelldosen konzentrieren. Das Team hat bereits damit begonnen, Schlüsselfaktoren zu identifizieren, die den mitochondrialen Transfer regulieren, wie etwa Talin 2, ein Molekül, das an der Bildung der winzigen Brücken beteiligt ist, die Zellen verbinden.
Weitere Anstrengungen werden die Suche nach einem Ersatzmarker für die markierungsfreie Zellanreicherung und die Identifizierung von BMSC-Untergruppen, „Superspendern“, umfassen, die hauptsächlich für den mitochondrialen Transfer verantwortlich sind. „Diese Entdeckung verändert unser grundlegendes Verständnis biologischer Systeme rasant. Ich bin gespannt, wie sich das Feld weiterentwickelt und wie wir diese Prozesse zum Wohle der Patienten einsetzen können“, schließt Prof. Philipp Beckhove, wissenschaftlicher Direktor des LIT und Mitwirkender an der Studie.
Quelle: Leibniz-Institut für Immuntherapie
Originalpublikation: Jeremy G. Baldwin et al.; Intercellular nanotube-mediated mitochondrial transfer enhances T cell metabolic fitness and antitumor efficacy; 50 Cell, 2024, DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.029
