„Rund die Hälfte aller Medikamente wirkt direkt oder indirekt über Ionenkanäle“, erläutert Seebohm, der in der Abteilung für Myozelluläre Elektrophysiologie und Molekularbiologie des Instituts für Genetik von Herzerkrankungen an der Uniklinik Münster forscht. Ionenkanäle (auch: Tunnelproteine) sind Eiweißstoffe, die es Ionen (elektrisch geladenen Teilen) ermöglichen, Membranen von Zellen zu durchdringen.
Sie steuern zum Beispiel den Übertritt von Natrium- und Kalziumionen ins Innere von Herzmuskelzellen und gleichzeitig den Austritt von Kaliumionen aus den Zellen. Durch diese Ionenverschiebungen ermöglichen Ionenkanäle den kalziumgesteuerten Herzschlag. Viele herzwirksame Medikamente binden direkt an kalium-, natrium- und kalziumleitende Ionenkanäle und ändern deren Funktion.
Zusammenwirken von Molekülen
Letztautor der neuen Studie zur Wirkweise ionenkanalrelevanter Medikamente: Prof. Guiscard Seebohm © FZBei der Entwicklung von Medikamenten, die direkt auf Ionenkanäle wirken, stehen Wissenschaftler allerdings vor einem Problem: Wie die Medikamenten-Moleküle auf atomarer Ebene mit den Ionenkanälen genau zusammenwirken, kann bislang nur eingeschränkt beurteilt werden. „Ein detailliertes Verständnis würde nicht nur die gezieltere Entwicklung wirksamer Medikamente ermöglichen“, so Seebohm.
„Es könnte auch dabei helfen, unerwünschte Nebenwirkungen frühzeitig zu erkennen und zu vermeiden.“ Gemeinsam mit Wissenschaftlern aus Münster und Bochum, Belgien, Italien, Kanada und den USA befasste sich Seebohm mit der Wirkung eines Moleküls, das sich an den Kaliumionenkanal Kv7.1/KCNE1 „anklammert“ und dessen Funktion stört, also als Inhibitor („Fuktionsunterdrücker“) wirkt.
Solche Substanzen, die den Kanal inhibieren, könnten sich als Medikament gegen Herzrhythmusstörungen eignen. Allerdings, so Seebohm: „Derartige Medikamente können unter bestimmten Bedingungen selbst Herzrhythmusstörungen hervorrufen und fördern. Es ist also sehr wichtig, genau zu verstehen, wo und wie das Zusammenspiel des Medikamentenkandidaten mit dem Ionenkanal erfolgt, um bessere und sicherere Medikamente entwickeln zu können.“
Wirkungsweise aufklären
Die Forscher setzen an einer im Jahr 2003 publizierten Studie eines deutsch-amerikanischen Forscherteams um Seebohm an. Das Team konnte den Medikamentenkandidaten erstmals an der Bindestelle im Ionenkanal fest andocken (kovalent binden), den Ionenkanal aus der Zelle isolieren und die genaue Bindestelle des Medikamentenkandidatens aufzeigen.
In der aktuellen Studie kombinierte Seebohms Team die Ergebnisse nun mit weiteren Laborergebnissen und Computersimulationen, um die genaue Wirkweise aufzuklären. „Unsere Ergebnisse sind eine solide Basis für die computergestützte Medikamentenentwicklung, um zum Beispiel Moleküle, die die Herzelektrik verändern, rechtzeitig auszusortieren“, erläutert Seebohm. „Solche Veränderungen können Herzrhythmusstörungen auslösen und schlimmstenfalls zum plötzlichen Herztod führen.“
Quelle: Westfälische Wilhelms-Universität Münster
Publikation: Wrobel, Rothenberg et al.; KCNE1 induces fenestration in the Kv7.1/KCNE1 channel complex that allows for highly specific pharmacological targeting; Nat. Commun., 2016; doi: 10.1038/NCOMMS12795
