Therapeutische Antikörper haben die Krebsbehandlung revolutioniert, doch die genauen molekularen Mechanismen, die ihre therapeutische Wirkung bestimmen, sind bislang unzureichend untersucht. Ein Team um Professor Ralf Jungmann (Lehrstuhl für Molekulare Physik des Lebens an der LMU und Leiter der Forschungsgruppe Molekulare Bildgebung und Bionanotechnologie am Max-Planck-Institut für Biochemie) hat nun erstmals untersucht, wie therapeutische Antikörper die Rezeptororganisation auf Einzelmolekül-Ebene umgestalten, und wie diese die Funktion der Antikörper beeinflusst.
Organisation auf Einzelprotein-Ebene
Mithilfe von Resolution Enhancement by Sequential Imaging (RESI) – einer neuartigen Superauflösungsmikroskopietechnik, mit der einzelne Proteine sichtbar gemacht werden können, haben die Forschenden die Nanostruktur von CD20-Rezeptoren und deren Wechselwirkungen mit weit verbreiteten Anti-CD20-Antikörpern wie Rituximab und Obinutuzumab bildlich dargestellt.
„Zum ersten Mal können wir in intakten Zellen visualisieren, wie sich Antikörper-Rezeptor-Komplexe auf Einzelprotein-Ebene organisieren“, erklärt Ralf Jungmann, leitender Autor der Studie, die kürzlich im Fachmagazin Nature Communications erschienen ist. „Diese nanoskaligen Muster stehen in engem Zusammenhang mit der therapeutischen Wirkung und dienen als Vorlage für das strukturbasierte Design von Antikörpern.“
Antikörper-Rezeptor-Komplexe
Therapeutische monoklonale Antikörper wirken über mehrere Mechanismen – sie aktivieren Immunzellen, aktivieren das Komplementsystem oder induzieren direkt den Zelltod. Diese Effekte hängen davon ab, wie Antikörper an Rezeptoren auf der Zelloberfläche binden und diese reorganisieren. Herkömmlichen Bildgebungsverfahren fehlte jedoch die Auflösung, um diese Anordnungen in ihrem natürlichen zellulären Kontext darzustellen.
Das Team um Jungmann überwand diese Hürde durch den Einsatz von Multi-Target-3D-RESI, einer Methode, bei der Rezeptoren und Antikörper mit orthogonalen DNA-Barcodes markiert und nacheinander mit einer Genauigkeit im Subnanometerbereich visualisiert werden. Auf diese Weise konnte das Team die Organisation von CD20-Rezeptoren und den an sie gebundenen Antikörpern direkt auf der Zellmembran aufklären.
„Wir können nun unmittelbar beobachten, wie strukturelle Veränderungen im Antikörperdesign zu unterschiedlichen Rezeptormustern und zellulären Reaktionen führen“, sagt Isabelle Pachmayr, Erstautorin der Studie. „Das eröffnet neue Möglichkeiten für die strukturgesteuerte Entwicklung monoklonaler Antikörper der nächsten Generation.“
Neue Ära für die Antikörperforschung
Neben CD20 lässt sich mit der RESI-Technologie nahezu jeder Membranrezeptor und therapeutische Antikörper in molekularer Auflösung direkt an intakten Zellen untersuchen. Da RESI mit hohen Durchsatzraten ganze Zellen visualisiert, ermöglicht es eine systematische Analyse von Antikörperkandidaten mit einer Auflösung, die bisher nur mit Kryo-EM möglich war, nun aber direkt in der zellulären Umgebung und mit molekularer Spezifität.
Zukünftig will das Team RESI mit der Bildgebung mehrerer Rezeptoren und intrazellulärer Signalmoleküle kombinieren, um gesamte therapeutische Prozesse abzubilden. „RESI verbindet erstmals die Struktur nanoskaliger Rezeptoren mit ihrer Funktion im zellulären Kontext.“, fasst Jungmann zusammen. „Diese Technologie hat das Potenzial, Immuntherapien grundlegend zu verändern.“
Quelle: Ludwig-Maximilians-Universität München
Originalpublikation: Isabelle Pachmayr et al.; Resolving the structural basis of therapeutic antibody function in cancer immunotherapy with RESI; Nature Communications, Juli 2025, DOI: 10.1038/s41467-025-61893-w
