Alle lebenden Zellen müssen ständig ihre eigenen Bestandteile überwachen und potenziell gefährliche Komponenten, wie fehlgefaltete Proteine oder eingedrungene Mikroben, bei Bedarf entsorgen. Dieser Prozess wird als selektive Autophagie bezeichnet. Damit nur die richtigen zellulären Bestandteile beseitigt werden, werden diese mit Ketten aus Ubiquitin-Molekülen markiert. An diese Ketten docken sogenannte selektive Autophagie-Rezeptoren an, die auch an die Autophagie-Maschinerie binden.
„Ein zentrales Protein dieser zellulären Logistik ist Optineurin“, erklärt Konstanze Winklhofer. „Es erkennt insbesondere fehlfaltete Proteine, beschädigte Mitochondrien und eingedrungene Bakterien und signalisiert dem Autophagie-System, diese Störenfriede zu beseitigen.“ Wie dieser Erkennungs- und Organisationsprozess im Detail funktioniert, war bislang unklar.
Verbindung zur Abbaumaschinerie
Das Bochumer Forschungsteam hat nun gezeigt, dass Optineurin nach Bindung an Ubiquitin-Ketten Kondensate bildet, die das effiziente Andocken der Autophagie-Maschinerie ermöglichen. Kondensate sind Reaktionsräume in Zellen, die durch Phasenseparierung entstehen. Für die Bildung von Optineurin-Ubiquitin-Kondensaten ist eine Phosphorylierung von Optineurin durch das Protein TBK1 (Tank-binding kinase 1) erforderlich, da phosphoryliertes Optineurin besser an Ubiquitin-Ketten binden kann.
In den Kondensaten wird auch das LC3-Protein angereichert, das für den Autophagie-Prozess von Bedeutung ist. Durch die Bindung von Optineurin an LC3 werden die abzubauenden Komponenten präzise an Membranen geleitet, wo sie in sogenannten Autophagosomen eingepackt und dann in lysosomalen Organellen verdaut werden können.
Proteine verlieren ihre Funktion
„Interessanterweise sind sowohl Mutationen im Optineurin-Gen als auch im TBK1-Gen mit familiären Formen neurodegenerativer Erkrankungen assoziiert“, berichtet Dr. Georgina Herrera, die Erstautorin der Publikation. Diese krankmachenden Mutationen führen zu einem Funktionsverlust von Optineurin und TBK1. Dadurch können sich verklumpte Proteine in Nervenzellen anhäufen.
„Die aktuelle Studie erlaubt zunächst grundlegende mechanistische Einblicke“, sagt Konstanze Winklhofer. „Ein besseres Verständnis der Abbauprozesse schädigender zellulärer Komponenten könnte jedoch längerfristig zu neuen therapeutischen Ansätzen insbesondere für neurodegenerative Erkrankungen führen.“
Quelle: Ruhr-Universität Bochum
Originalpublikation: Maria G. Herrera et al.; TBK1 Induces the Formation of Optineurin Filaments That Condensate with Polyubiquitin and LC3 for Cargo Sequestration; Advanced Science, Dezember 2025, DOI: 10.1002/advs.202509927
