Das Endoplasmatische Retikulum dient unter anderem als Speicher für Kalzium und Kohlenhydrate; außerdem werden in ihm verschiedene Hormone gebildet. Die Zellen passen die Ausdehnung und Vernetzung ihres internen Kanalsystems nach Bedarf an. Eine zentrale Rolle spielt dabei ein Prozess, der sich ER-Phagie nennt (frei übersetzt: „ER-Fressen“).
Dabei beult sich ein Teil der Membran um die ER-Röhrchen aus und schnürt sich schließlich als kleines Bläschen ab. Gleichzeitig bildet sich darum eine Art zellinterner Müllsack, das Autophagosom. Dieser verschmilzt dann mit einem anderen Behälter, der hoch reaktive Enzyme enthält. Die Enzyme „schreddern“ den Inhalt des Müllsacks und recyceln ihn.
Rolle der ER-Phagie-Rezeptoren
„Seit einigen Jahren ist bekannt, dass bei diesem Prozess bestimmte Proteine eine zentrale Rolle spielen, die ER-Phagie-Rezeptoren“, erklärt Dr. Ramachandra Bhaskara vom Institut für Biochemie II der Goethe-Universität. Diese befinden sich in der Membran um die ER-Röhrchen. Sie bestehen aus einem Anker, mit dem sie in die Membran eintauchen. An diesem Anker sind zwei lange Proteinfäden befestigt, die wie bewegliche Tentakeln von der Membranoberfläche nach außen weisen.
„Mittels komplexer Simulationen in Supercomputern konnten wir kürzlich zusammen mit anderen Arbeitsgruppen zeigen, dass der Anker die Membran dazu bringt, sich zu wölben“, sagt Bhaskara. „Unter bestimmten Umständen kann daraus dann eine Ausstülpung entstehen. In der aktuellen Studie haben wir nun nachgewiesen, dass die fädigen Strukturen die Entstehung einer solchen Ausbeulung wahrscheinlicher machen und deutlich beschleunigen.“
Proteine bilden ungeordnete „Tentakeln“
Die meisten Proteine nehmen nach ihrer Herstellung eine definierte dreidimensionale Gestalt an: Teile von ihnen bilden in sich verdrehte, spiralförmige Strukturen, andere falten sich wie der Balg eines Akkordeons hin und her. Sie erhalten dadurch eine kompakte, relativ starre Form. Das trifft auch für die Anker-Region der ER-Phagie-Rezeptoren zu. Die Tentakeln dagegen bestehen aus langen Ketten von Aminosäuren, die weitgehend regellos hin- und herschlackern.
Sie werden daher auch als „intrinsisch ungeordnete (Protein-)Regionen“ oder IDRs (so das englische Kürzel) bezeichnet. Für diese raumgreifenden Bewegungen benötigen sie Platz. Und den verschaffen sie sich, indem sie die Membran, in der sie verankert sind, aufwölben.
„Hinzu kommt aber noch ein weiterer Effekt“, betont Dr. Sergio Alejandro Poveda Cuevas, Erstautor der Studie: „Die IDRs enthalten kurze Sequenzen, die sich unter bestimmten Bedingungen sehr wohl falten können. Wir konnten zeigen, dass sie das während der Bildung der Ausbeulungen tun. Sie schmiegen sich dann wie ein Gerüst an die Membran und verstärken ihre Wölbung dadurch noch.“
Ablauf der Abschnürung
Die Abschnürung wird also durch verschiedene fein orchestrierte Prozesse eingeleitet, wie die Simulation belegt: Zunächst nähern sich die Anker-Regionen verschiedener ER-Phagie-Rezeptoren einander an. Durch diese Clusterbildung vergrößert sich die von ihnen hervorgerufene Wölbung der Membran. Anfangs sind die IDR-Tentakeln noch ausgefahren.
Sie nehmen Kontakt zur Autophagie-Maschinerie auf und dirigieren sie in die Nähe der Membran. Nun kondensieren die IDRs zu kompakteren Strukturen. Dadurch verstärkt sich die Ausbeulung weiter, bis die Membran abgeschnürt und das Bläschen im Autophagosom („Müllsack“) verpackt wird.
Behandlung bestimmter Erkrankungen
„Unsere Studie liefert einen detaillierten Einblick in diesen wichtigen zellulären Prozess“, erklärt Bhaskara. „Sie zeigt zudem, dass die Rezeptor-IDRs für einen reibungslosen Ablauf eine ganz wesentliche Rolle spielen.“
Interessant sind diese Ergebnisse auch deshalb, weil manche angeborenen Erkrankungen der Nervenzellen mit einer gestörten ER-Phagie in Verbindung gebracht werden. Wenn man den Ablauf des Membran-Abbaus besser versteht, erwächst daraus vielleicht irgendwann einmal die Möglichkeit, ihn gezielt zu beeinflussen.
Quelle: Goethe-Universität Frankfurt am Main
Originalpublikation: Sergio Alejandro Poveda-Cuevas et al.; Intrinsically disordered region amplifies membrane remodeling to augment selective ER-phagy; PNAS, 2024, DOI: 10.1073/pnas.2408071121