Die dreidimensionale Struktur der DNA im Zellkern wird durch den Proteinkomplex Cohesin stabilisiert. Er hilft dabei, die DNA richtig zu falten und so die Aktivität von Genen zu steuern. Cohesin enthält die zwei sehr ähnlichen Untereinheiten STAG1 oder STAG2. Bei myeloischen Leukämien sind insbesondere Mutationen in der Cohesin-Untereinheit STAG2 häufig anzutreffen, während solche in STAG1 praktisch nie beobachtet werden.
„Wir wollten herausfinden, warum gerade die STAG2 Untereinheit so oft betroffen ist und wie eine Mutation, die zum Funktionsverlust des Cohesinkomplexes führt, zur Entstehung von Leukämie beitragen kann“, erklärt Prof. Michael Rehli, Leiter der LIT-Arbeitsgruppe.
Einfluss auf DNA-Struktur und Genregulation
In Zusammenarbeit mit Prof. Ruud Delwel vom Erasmus Medical Center in Rotterdam untersuchten die Forschenden Veränderungen der räumlichen DNA-Struktur bei AML-Patientenproben mit und ohne Cohesin-Mutationen. Sie fanden heraus, dass Mutationen von STAG2 zu einer Veränderung der DNA-Struktur in AML-Zellen führen.
Diese Veränderungen beeinträchtigen die normale Genregulation, was zur Folge hat, dass bestimmte Gene entweder übermäßig oder gar nicht mehr aktiviert werden. Besonders bemerkenswert an dieser Entdeckung ist, dass diese Störungen nicht durch das Protein STAG1 kompensiert werden können, was die Rolle von STAG2 bei der AML hervorhebt.
Bedeutung von STAG2 für die Zellentwicklung
In einem weiteren Schritt untersuchten die Forschenden hämatopoetische Stammzellen aus dem Nabelschnurblut von Neugeborenen. Diese Stammzellen sind Vorläuferzellen, die sich zu Blut- und Immunzellen weiterentwickeln können.
„Wir deaktivierten STAG2 in diesen Zellen, woraufhin sie Schwierigkeiten hatten, sich normal zu entwickeln und in einem unreifen Zustand verblieben – ein Merkmal, das typisch für AML ist. Interessanterweise trat dieses Problem nicht auf, wenn stattdessen STAG1 deaktiviert wurde. Dies zeigt, wie wichtig STAG2 für die normale Entwicklung dieser Zellen ist“, erläutert Erstautor Dr. Alexander Fischer die Ergebnisse.
Schlüsselgen bei AML-Entstehung
Die Ergebnisse verdeutlichen, dass STAG2 eine zentrale Rolle bei der Organisation der DNA, der Regulierung der Genaktivität und der Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen zu Blut- und Immunzellen spielt. Mutationen im STAG2-Gen können daher zur Entstehung von AML führen.
„Diese innovative Forschung bietet wertvolle Einblicke in die molekularen Mechanismen der AML und könnte neue Ansätze für Diagnose und Therapie eröffnen,“ fasst Projektleiterin Dr. Claudia Gebhard die Bedeutung der Ergebnisse zusammen.
Quelle: Leibniz-Institut für Immuntherapie
Originalpublikation: Alexander Fischer et al.; STAG2 mutations reshape the cohesin-structured spatial chromatin architecture to drive gene regulation in acute myeloid leukemia; Cell Reports, 2024, DOI: 10.1016/j.celrep.2024.114498
