Ein Forschungsteam am Zentrum für Biochemie der Universität zu Köln hat in Zusammenarbeit mit dem Kinderkrankenhaus Bambino Gesù in Rom einen zentralen biologischen Mechanismus identifiziert, der die Verbindung zwischen dem Regulatorprotein STING und dem entzündlichen Zelltod herstellt.
Die Studie wurde unter dem Titel „STING induces ZBP1-mediated necroptosis independently of TNFR1/FADD“ in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht. Die Wissenschaftler*innen konnten erstmals beweisen, dass die Aktivierung von STING die genetische und biochemische Grundlage für die Auslösung des programmierten Zelltods ist. Läuft dieser unkontrolliert ab, kommt es zu chronischen Entzündungen.
STING aktiviert ZBP1
Dr. Gianmaria Liccardi, Leiter einer Nachwuchsforschungsgruppe am Institut für Biochemie I und Forscher am Zentrum für Molekulare Medizin Köln (ZMMK) und am Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD, hat die Studie geleitet. Sein Team, zu dem auch Erstautor Konstantinos Kelepouras gehört, entdeckte, dass STING das Protein ZBP1 aktiviert, das wiederum eine Form des programmierten Zelltods auslöst, die sogenannte Nekroptose.
Diese Erkenntnis beantwortet nicht nur eine seit Langem bestehende Unklarheit in der Zellbiologie zur Aktivierung der Nekroptose, sondern zeigt auch, wie der programmierte Zelltod mit der Entstehung schwerer entzündlicher Erkrankungen zusammenhängt.
STING löst entzündlichen Zelltod aus
Das Team zeigte, dass dieser Mechanismus der STING-assoziierten Vaskulopathie mit Beginn im Säuglingsalter (SAVI) zugrunde liegt – einer schweren genetischen Erkrankung, die Kinder betrifft und bislang nicht heilbar ist. In Zusammenarbeit mit dem Kinderkrankenhaus Bambino Gesù analysierten die Wissenschaftler*innen Proben von SAVI-Patienten und fanden eindeutige Anzeichen für eine fehlerhafte Aktivierung des programmierten Zelltods. In einem präklinischen Mausmodell von SAVI linderte die Blockierung des Nekroptose-Signalwegs die Krankheitssymptome, verringerte den Schweregrad und steigerte die Überlebenschancen erheblich.
„Unsere Arbeit zeigt, dass STING nicht nur Immunsignale reguliert, sondern auch den entzündlichen Zelltod unmittelbar auslöst“, sagt Dr. Liccardi. „Dies bedeutet, dass die gezielte Steuerung des programmierten Zelltods neuartige Behandlungsmethoden für SAVI und möglicherweise auch für andere STING-assoziierte Entzündungskrankheiten eröffnen könnte.“
Behandlung unheilbarer Krankheiten
Die Auswirkungen gehen weit über SAVI hinaus: Da der STING-Signalweg bei zahlreichen autoinflammatorischen und Autoimmunerkrankungen aktiviert wird, könnten Behandlungen, die den programmierten Zelltod – und insbesondere die Nekroptose – hemmen, bei der Behandlung eines breiten Spektrum ansonsten unheilbarer Krankheiten zum Einsatz kommen.
Die Ergebnisse ebnen den Weg für die Entwicklung von Arzneimitteln, die den programmierten Zelltod blockieren, und geben nicht nur Kindern mit SAVI Hoffnung, sondern auch Patient*innen, die an einer Vielzahl von derzeit unheilbaren STING-bedingten autoinflammatorischen Syndromen leiden.
Quelle: Universität zu Köln
Originalpublikation: Konstantinos Kelepouras et al.; STING induces ZBP1-mediated necroptosis independently of TNFR1 and FADD; Nature, August 2025, DOI: 10.1038/s41586-025-09536-4
