SARS und MERS haben bewiesen, dass Coronaviren die Speziesbarriere zwischen Tier und Mensch überwinden und Epidemien auslösen können. Bei der Suche nach möglichst breit wirkenden antiviralen Wirkstoffen spielen sogenannte Checkpoint-Proteine der Wirtszelle eine wichtige Rolle: Das sind zelluläre Proteine, die Viren einerseits für ihre Vermehrung brauchen, die andererseits aber nicht so wichtig sind, dass eine Einschränkung oder Hemmung ihrer Funktion die infizierte Wirtszelle schädigen würde. Um solche Proteine zu finden, führte von Brunn mit seinem Team ein umfassendes Screening-Verfahren durch. „Dabei hatten wir das Tumorsuppressor-Protein p53 zunächst gar nicht in Betracht gezogen, weil wir keine direkte Interaktion mit Coronaviren gefunden hatten“, sagt von Brunn.
Das Screening-Verfahrens enthüllte allerdings eine indirekte Verbindung: Bestimmte virale Moleküle stabilisieren das zelluläre Enzym RCHY1. Dieses markiert Moleküle, die von der zellulären Maschinerie abgebaut und entsorgt werden sollen – auch den Tumorsuppressor p53. Mithilfe von Zellen, in denen das p53-Gen ausgeschaltet wurde, konnten die Wissenschaftler den Zusammenhang zwischen SARS-CoV und p53 weiter untersuchen. „Dabei haben wir entdeckt, dass sich das Virus in Zellen ohne das Protein um mehrere Zehnerpotenzen besser vermehrt als in Zellen, in denen das Protein vorhanden ist. Vermutlich reguliert p53 auch Gene, die an der unspezifischen zellulären Virusabwehr beteiligt sind“, sagt von Brunn. Indem es das Enzym RCHY1 stabilisiert, sorgt das Virus dafür, dass mehr zelluläre Wächterproteine entsorgt werden und damit die antivirale Wirkung geschwächt wird.
Die Arbeiten wurden vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) unterstützt.
Quelle: LMU
Publikation: p53 down-regulates SARS coronavirus replication and is targeted by the SARS-unique domain and PLpro via ubiquitin ligase RCHY1; Yue Ma-Lauer, Javier Carbajo-Lozoya, Marco Yannic Hein, Marcel A. Müller, Wen Deng, Jian Lei, Benjamin Meyer, Yuri Kusov, Brigitte von Brunn, Dev Raj Bairad, Sabine Hünten, Christian Drosten, Heiko Hermeking, Heinrich Leonhardt, Matthias Mann, Rolf Hilgenfeld, and Albrecht von Brunn PNAS 2016; doi: 10.1073/pnas.1603435113
