Die Erkenntnisse von Ross Douglas und seinen Kollegen vom Zentrum für Infektiologie (Bereich Parasitologie) am Universitätsklinikum Heidelberg, dem Zentrum für Molekulare Biologie der Universität Heidelberg (ZMBH) und dem Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS) verändern nicht nur das Verständnis einer Schlüsselkomponente aller lebenden Zellen, sondern liefern auch Informationen, die bei der Entdeckung von Arzneimitteln helfen könnten.
Wie Legosteine, die sich zu langen Ketten zusammenfügen lassen, wird Aktin zu langen seilartigen Strukturen, den Filamenten, zusammengesetzt. Diese Filamente sind wichtig für die richtige Funktion der Zellen, zum Beispiel in Muskelzellen, um jede unserer Bewegungen zu ermöglichen.
Sie dienen aber auch dazu, dass sich Zellen des Immunsystems bewegen und eindringende Krankheitserreger einfangen können. Ebenso sind sie von großer Bedeutung für die Bewegung des Malariaparasiten.
Schlüsselfrage der Arbeit
Mücken (links) injizieren Malaria-Parasiten (oben Mitte) in die Haut. Die Parasiten bewegen sich sehr schnell (unten Mitte), indem sie ein Protein verwenden, das dem sehr ähnlich ist, das unsere Zellen (unten rechts) verwenden, um ihre Form zu bilden und sich zu kontrahieren: Aktin (rechts). Douglas und Mitarbeitende fanden heraus, dass bestimmte Teile des parasitären Proteins dafür verantwortlich sind, dass sich das Aktin des Parasiten anders verhält als das von Säugetierzellen. © Universitätsklinikum Heidelberg, ZMBH, HITS„Seltsamerweise bewegen sich Malariaparasiten zehn Mal flinker als die schnellsten unserer Immunzellen und übertreffen unsere Abwehrkräfte buchstäblich. Wenn wir diesen wichtigen Bewegungsunterschied verstehen, können wir den Parasiten gezielt angreifen und stoppen", sagt Dr. Ross Douglas vom Heidelberger Zentrum für Infektiologie.
Eine Schlüsselfrage der Arbeit ist daher, warum sich die Geschwindigkeit, mit der Aktinfilamente auf- und abgebaut werden, zwischen Parasiten und Säugetieren unterscheidet. Bekannt war, dass das Parasiten-Protein in bestimmten Abschnitten anders als das klassische Aktin der Säugetiere aufgebaut ist.
Um dem Geschwindigkeitsunterschied auf die Spur zu kommen, ersetzten die Wissenschaftler daher Teile des parasitären Proteins im Labor durch entsprechende Proteinabschnitte aus Säugetier-Aktin. „Als wir diese Veränderungen in dem Parasiten machten, bemerkten wir, dass einige Parasiten gar nicht überleben konnten, während andere plötzlich zögerten, wenn sie sich bewegten", sagt Dr. Ross Douglas.
Beobachtung von Struktur und Dynamik
Um den zugrundeliegenden Mechanismus zu untersuchen, haben die beteiligten Wissenschaftler Experimente und Simulationen von der Modellierung auf molekularer Ebene bis hin zur Beobachtung der Parasiten in lebenden Tieren durchgeführt.
„Um zu beobachten, wie sich die Struktur und Dynamik der Aktinfilamente durch den Austausch einzelner Abschnitte verändert, waren Computerressourcen mit hoher Leistungsfähigkeit notwendig", sagt Prof. Dr. Rebecca Wade, die sowohl am Heidelberger Institut für Theoretische Studien (HITS) als auch am Zentrum für Molekulare Biologie (ZMBH) der Universität Heidelberg Arbeitsgruppen zur Erforschung der Wechselwirkungen von Proteinen mit Hilfe von Computersimulationen und mathematischen Modellen leitet.
Diese Ergebnisse könnten jetzt verwendet werden, um chemische Verbindungen zu entdecken, die selektiv auf das Parasiten-Aktin zielen, und entweder den Auf- oder den Abbau der Filamente beeinflussen.
Tubulin als Vorbild
„Auf diese Weise könnte es möglich werden, den gesamten Parasiten effektiv zu stoppen", fasst Dr. Ross Douglas zusammen. Vorbild für dieses Vorgehen ist das Tubulin, ein anderer Proteintyp, der über die sogenannten Mikrotubuli ebenfalls am Aufbau des Zellskeletts beteiligt ist.
Medikamente wie Mebendazol, die auf parasitäre Mikrotubuli zielen, werden seit Jahrzehnten erfolgreich zur Behandlung von Menschen und Tieren gegen parasitäre Würmer eingesetzt. Gefördert wurde das gemeinsame Forschungsprojekt unter anderem durch den Innovationsfonds Fund FRONTIER der Universität Heidelberg.
Quelle: Universitätsklinikum Heidelberg
Publikation: Friedrich Frischknecht et al.; Inter-subunit interactions drive divergent dynamics in mammalian and Plasmodium actin filaments; PLOS Biology, 2018; doi: 10.1371/journal.pbio.2005345
