Neue Medikamente tun not. Antibiotika zum Beispiel: In dieser Arzneiklasse nimmt die Wirkung vieler seit Langem verwendeter Stoffe ab. Chemiker:innen und Pharmazeuten und Phatmazeutinnen suchen fieberhaft nach neuen Substanzen, insbesondere nach solchen, die Zellmembranen durchdringen können. Denn nur Wirkstoffe, die Zellmembranen durchqueren, können Patientinnen und Patienten oral als Tablette oder Sirup einnehmen.
Nur diese Wirkstoffe passieren im Dünndarm die Darmwand und gehen in den Blutstrom über, um so an ihren Wirkungsort im Körper zu gelangen. Bei Wirkstoffen, die die Zellmembran nicht durchdringen können, haben Mediziner:innen keine andere Wahl, als diese direkt ins Blut zu injizieren.
Forschende versuchen daher zu verstehen, welche Moleküle Zellmembranen durchdringen können, und wie genau sie das tun. Für eine wichtige und vielversprechende Substanzklasse, jene der zyklischen Peptide, haben Chemiker:innen der ETH Zürich nun weitere Details zum entsprechenden Mechanismus entschlüsselt.
„Je mehr wir über diesen Mechanismus und die Eigenschaften wissen, die ein Molekül besitzen muss, desto früher und gezielter können Forschende dies in der Entwicklung neuer Medikamente berücksichtigen“, erklärt Sereina Riniker, Professorin am Departement Chemie und Angewandte Biowissenschaften. Sie hat die Studie geleitet.
Computermodell klärt Mechanismus auf
Zyklische Peptide sind ringförmige Moleküle, die deutlich grösser sind als die kleinen chemischen Moleküle („Small Molecules“), welche die Mehrzahl der heutigen Medikamente ausmachen. Doch in manchen Anwendungsgebieten kommen Chemiker:innen und Pharmazeuten und Pharmazeutinnen mit Small Molecules an ihre Grenzen, weswegen sie sich größeren Molekülen wie den zyklischen Peptiden zuwenden.
Viele pharmazeutisch wirksame Naturstoffe gehören dieser Substanzklasse an, darunter Cyclosporin, ein seit Jahrzehnten nach Organtransplantationen eingesetztes Immunsuppressivum, sowie viele Antibiotika.
Riniker und ihre Kolleg:innen konnten mithilfe einer rechenintensiven Computermodellierung aufklären, wie zyklische Peptide, die Cyclosporin ähnlich sind, eine Membran durchqueren. „Nur die Modellierung erlaubt uns solch hochaufgelöste und detaillierte Einblicke, denn es gibt keine experimentelle Möglichkeit, ein einzelnes Molekül beim Durchqueren der Membran zu beobachten“, sagt Riniker.
Der Aufbau zyklischer Peptide
Um den Mechanismus zu verstehen, muss man wissen, wie zyklische Peptide aufgebaut sind: Sie bestehen aus einer zentralen Ringstruktur, an der sogenannte Seitenketten hängen. Die Moleküle sind flexibel und können ihre Strukturen dynamisch verändern, um sich so ihrer Umgebung anzupassen.
Rinikers Simulationen decken im Detail auf, wie ein zyklisches Peptid die Membran durchdringt: Zuerst dockt das Molekül an die Membranoberfläche an und dringt dann senkrecht zur Membran in diese ein. Danach ändert es seine dreidimensionale Form und rotiert während der Durchquerung einmal um die Längsachse, ehe es die andere Seite der Membran erreicht und dort wieder austritt.
Die Formänderungen haben mit den unterschiedlichen Umgebungen innerhalb einer Zelle zu tun: Unser Körper besteht zu einem großen Teil aus Wasser. Sowohl innerhalb als auch außerhalb der Zellen befinden sich die biochemischen Moleküle größtenteils in wässriger Lösung. Die Zellmembranen hingegen sind aus Fettsäuren aufgebaut. Innerhalb einer Membran herrschen daher wasserabstoßende Bedingungen.
„Um die Membran durchqueren zu können, ändert das zyklische Peptid seine dreidimensionale Form, um sich damit für eine kurze Zeit so wasserabstoßend wie möglich zu machen“, erklärt Riniker.
Zyklische Peptide als potenzielle Medikamente
Für die vorliegende Studie untersuchten die Forschenden acht verschiedene zyklische Peptide. Es handelt sich dabei um Modellpeptide ohne medizinische Wirkung, die von Wissenschaftlern und Wissenschaftlerinnen der Pharmafirma Novartis für die Grundlagenforschung entwickelt wurden. Für diese Studie arbeitete Riniker daher auch mit Forschenden von Novartis zusammen.
Die neuen Erkenntnisse können nun in die Entwicklung zyklischer Peptide als neue Arzneimittel einfließen. Riniker weist allerdings auf einen gewissen Zielkonflikt hin: Es gibt Seitenketten, dank denen ein zyklisches Peptid zwar ideal an die Membranoberfläche andocken kann, die jedoch dem Peptid das Durchqueren der Membran erschweren.
Das neue Wissen hilft Forschenden, sich vorgängig zu überlegen, welche Seitenketten sie verwenden wollen und an welcher Stelle am Molekül sie am hilfreichsten sind. Das alles könnte die Medikamentenentwicklung beschleunigen, sodass die Forschende von Anfang an möglichen Wirkstoffen forschen, die als Tablette eingenommen werden können.
Quelle: Eidgenössische Technische Hochschule Zürich (ETH Zürich)
Publikation: Riniker S. et al.; Lessons for Oral Bioavailability: How Conformationally Flexible Cyclic Peptides Enter and Cross Lipid Membranes; Journal of Medicinal Chemistry, 2023; doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01837
