Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz. Betroffene leiden an Gedächtnisverlust, Desorientierung und Verhaltensänderungen. Patienten sind dabei stark in ihrem Alltag eingeschränkt und auf die Hilfe Anderer angewiesen. Alzheimer ist für etwa 60 bis 80 Prozent der weltweiten Demenzerkrankungen verantwortlich. Die Krankheit tritt vor allem bei Personen auf, die über 65 Jahre alt sind. Für Alzheimer gibt es derzeit keine Heilung, was zusammen mit der jährlich hohen Zahl an Neuerkrankungen die Relevanz der Forschung in diesem Gebiet verdeutlicht.
Neuronen werden „aufgefüllt“
Dr. Caghan Kizil © CRTDDie Studie von Dr. Caghan Kizil nutzt den Zebrafisch als Modell, weil dieser sein Gehirn regenerieren kann. Der Zebrafisch hat die weitreichende Fähigkeit, die durch verschiedene Schadensarten verlorengeganegenen Neuronen wieder „aufzufüllen". Das Team von Dr. Kizil konnte zeigen, dass der Zebrafisch nach einer alzheimerartigen Degeneration genau dies tut. Das ist eine Eigenschaft, die Menschen nicht haben.
Evolutionär gesehen, sind sich Mensch und Zebrafisch ziemlich ähnlich: die Zelltypen im Zebrafischgehirn, sowie deren physiologische Aufgaben, sind denen im Menschen sehr ähnlich. Außerdem sind mehr als 80 Prozent der menschlichen Gene auch im Zebrafisch vorhanden. Aufgrund dieser Aspekte ist der Zebrafisch ein idealer Modellorganismus, um komplexe Krankheiten des Menschen auf eine vereinfachte Art und Weise zu studieren.
„Wir glauben, dass das Verstehen dieser Neurodegenerations-Prozesse im Zebrafisch-Modell uns helfen kann, klinische Therapiemöglichkeiten (für z.B. Alzheimer) für den Menschen zu entwickeln. Im Rahmen dieser Studie konnten wir alzheimerartige Zustände im Zebrafischgehirn beobachten. Wir konnten zeigen, dass der Zebrafisch sowohl die neuronale Stammzellproliferation, als auch die Bildung neuer Neuronen im Falle eines Alzheimerartigen Krankheitszustandes steigern kann. Das ist großartig, denn zur Behandlung von Alzheimer müssen wir mehr Neuronen produzieren. Und dieser Prozess beginnt mit der neuronalen Stammzellproliferation, die im menschlichen erkrankten Gehirn versagt“, erklärt Caghan Kizil.
Produktion von Molekül Interleukin-4
Die hier vorgestellte Studie konnte zeigen, dass Alzheimer-artige Krankheitssymptome im Zebrafischgehirn „wachgerufen“ werden können, indem man einen kurzen Abschnitt des menschlichen APP Proteins nutzt, welches ein Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit ist (Amyloid-ß42). Dieser Proteinteil führt zum Absterben von Neuronen, zu Entzündungen, zum Verlust neuronaler Verbindungen sowie zu Defiziten in der Gedächtnisbildung beim Zebrafisch.
Caghan Kizil’s Forschungsgruppe inklusive des Hauptautoren Prabesh Bhattarai fanden heraus, dass das mit dem Immunsystem zusammenhängende Molekül Interleukin-4 (welches auch im menschlichen Gehirn vorhanden ist) von den Immunzellen und absterbenden Neuronen im Zebrafischgehirn produziert wird. Dieses Molekül „warnt" die neuronalen Stammzellen, dass eine Gefahr vorliegt. Die Stammzellen beginnen dann mit der Proliferation.
Dies geschieht durch einen zell-intrinsischen Mechanismus, der ein weiteres Protein mit zentraler Funktion (STAT6) involviert. Die Relevanz dieser Studie liegt in der Vorstellung, dass das geschädigte Gehirn und das sich dort befindliche entzündliche Milieu so verändert werden kann, dass es die Stammzellproliferation ankurbeln kann. Das ist genau das, was sich erfolgreich regenerierende Wirbeltiere tun.
Vollständiges Bild der Krankheit erhalten
Die nächsten Schritte zur Entschlüsselung der Alzheimer-Krankheit sind klar definiert: „Wir werden weitere Faktoren, die für eine „Regenerations-Antwort" im Zebrafischgehirn nach einer Alzheimer-Situation notwendig sind, identifizieren. Dadurch können wir ein immer vollständigeres Bild der molekularen Programme zur Bewältigung dieser Krankheit erhalten.
Der Zebrafisch wird uns die Gen-Kandidaten verraten, auf die wir uns in unseren Gehirnen fokussieren sollten, um mögliche regenerative Therapien ableiten zu können. Ich denke, dass wir bedeutungsvolle Therapien nur durch die Kombination der Proliferationszunahme von Stammzellen mit den vorhandenen Präventionsmethoden (Medikamente, Rehabilitationsansätze, vorbeugende Maßnahmen, etc.) erreichen können“, sagt Caghan Kizil.
Caghan Kizil arbeitet seit 2014 als Forschungsgruppenleiter am CRTD, wo er von 2009-2014 auch eine Postdoc Position inne hatte. Bevor er seine Promotion am Max-Planck-Institut für Entwicklungsbiologie (Tübingen) abschloss, absolvierte Caghan Kizil ein Masterstudium am Max-Planck-Institut für biophysikalische Chemie (Göttingen) und ein Bachelorstudium an der Middle East Technical University (Ankara, Türkei). Caghan Kizil ist außerdem ein Helmholtz Young Investigator Gruppenleiter am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE).
Quelle: DFG-Forschungszentrum für Regenerative Therapien an der TU Dresden
Publikation: Caghan Kizil et al.; IL4/STAT6 signaling activates neural stem cell proliferation and neurogenesis upon Amyloid-ß42 in adult zebrafish brain; Cell Reports, 2016; DOI: 10.1016/j.celrep.2016.09.075
