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Mikro-RNAs sind kleine Moleküle, die Einfluss auf die Genaktivität in unseren Zellen haben. © wildpixel / iStock / Getty Images Plus

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Krebsbehandlung: Mikro-RNAs als Schlüssel zur gezielten Tumortherapie

Die Häufigkeit, mit der bestimmte kleine Moleküle, so genannte Mikro-RNAs, in Krebszellen vorliegen, kann Hinweise darauf geben, wie sich Tumoren medikamentös behandeln lassen. Dies konnte ein Team unter Leitung von Forschenden der Hochschulmedizin Dresden, des Deutschen Krebsforschungszentrums, am Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen Dresden und Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum Dresden erstmals zeigen. Künftig könnte die Analyse der Mikro-RNAs zusätzliche Informationen für Therapieentscheidungen liefern.

Das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) ist eine gemeinsame Einrichtung des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden, der Medizinischen Fakultät Carl Gustav Carus der TU Dresden und des Helmholtz-Zentrums Dresden-Rossendorf (HZDR).

Zielgerichtete Medikamente, die passgenau auf bestimmte biologische Merkmale eines Tumors ausgerichtet sind, haben in den vergangenen Jahren wichtige Fortschritte in der Krebstherapie gebracht. Damit ein zielgerichteter Wirkstoff eingesetzt werden kann, muss jedoch vorab ermittelt werden, ob der jeweilige Tumor geeignete Angriffspunkte aufweist. Dies geschieht unter anderem über Erbgutanalysen, die relevante genetische Veränderungen (Mutationen) im Tumor aufzeigen können.

Hinweise auf mögliche therapierelevante Angriffspunkte

Ein Team unter Leitung von Forschenden der Hochschulmedizin Dresden, des Deutschen Krebsforschungszentrums (DKFZ), des Nationalen Centrums für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC) und des Mildred-Scheel-Nachwuchszentrums Dresden (MSNZ) konnte nun erstmals zeigen, dass die Häufigkeit von Mikro-RNAs in Tumoren wichtige zusätzliche Hinweise auf mögliche therapierelevante Angriffspunkte liefern kann.

Mikro-RNAs (miRNAs) sind kleine Moleküle, die Einfluss auf die Aktivität der Gene in unseren Zellen haben. Über spezifische biochemische Interaktionen können sie eine Vielzahl von Genen hemmen und beeinflussen somit fast alle körpereigenen Prozesse. Krebsfördernde Gene besitzen jedoch häufig die Fähigkeit, krebshemmende miRNAs auszuschalten. Im Umkehrschluss kann die geringe Anzahl dieser krebshemmenden miRNAs Rückschlüsse auf die Aktivität krebsfördernder Gene zulassen und somit Angriffspunkte für Therapien aufdecken.

miRNA als Detektor für krebsfördernde Genaktivität

„Erbgutanalysen von Tumoren offenbaren häufig eine Vielzahl von genetischen Veränderungen. Oft ist es schwierig zu beurteilen, welche davon tatsächlich Einfluss auf das übermäßige Zellwachstum haben. Die Analyse der miRNAs kann wichtige zusätzliche Hinweise darauf geben, welche Gene tatsächlich als Krebstreiber fungieren. Darüber hinaus kann sie weitergehende Angriffspunkte des Tumors aufzeigen, die bei der Erbgutanalyse nicht entdeckt werden können“, erklärt Letztautor Prof. Hanno Glimm, Mitglied im Geschäftsführenden Direktorium des NCT/UCC Dresden und Abteilungsleiter am DKFZ.

Um die Relevanz von miRNAs als eine Art Detektor für überaktive Krebsgene zu testen, untersuchten die Forschenden im Labor gezüchtete Mini-Tumoren von Darmkrebspatientinnen und -patienten mit bekannten krebstreibenden Veränderungen. Die Mini-Tumoren zeigten auffällig geringe Mengen vor allem jener miRNAs, welche die Krebstreiber unter gesunden Bedingungen hemmen würden. Dies legt den Rückschluss nahe, dass die krebsfördernden Gene gezielt Gruppen von miRNAs ausschalten können und zwischen der geringen Anzahl von miRNAs und der Aktivität krebstreibender Gene ein direkter Zusammenhang besteht.

miRNA-Analyse bei 95 Patienten

Hiervon ausgehend definierten die Forschenden die optimalen Schwellenwerte, um eine therapeutisch relevante Herabsetzung von miRNAs in Tumoren zu erkennen. Dies ermöglicht es, die miRNA-Analyse auch bei Patientinnen und Patienten ohne bekannte Treibermutationen einzusetzen, um für das Tumorwachstum relevante Veränderungen zu ermitteln.

Anschließend wurde diese Analyse bei 95 Patientinnen und Patienten mit seltenen Krebserkrankungen vorgenommen, die im Rahmen des DKFZ/NCT/DKTK-MASTER-Programms behandelt wurden. Das MASTER-Programm zeigt auf Basis umfassender molekularer Analysen des Tumor- und des Kontrollgewebes für Betroffene, die an seltenen Krebsarten oder ungewöhnlich jung an Krebs erkrankt sind, gezielte individualisierte Therapiemöglichkeiten auf.

Gute Übertragbarkeit in klinische Routine

Bei etwas mehr als der Hälfte der untersuchten Patientinnen und Patienten wiesen die Ergebnisse der molekularen Analyse und der miRNA-Analyse Gemeinsamkeiten hinsichtlich möglicher medikamentöser Angriffspunkte auf. Bei etwa 40 Prozent der Patientinnen und Patienten lieferte die miRNA-Analyse zusätzliche Hinweise auf mögliche therapierelevante Schwachstellen des Tumors.

„Die Mikro-RNA-Analyse hat das Potential, bei der Priorisierung von Ergebnissen aus der molekularen Analyse zu unterstützen. Sie kann außerdem weitere Therapieoptionen aufzeigen, wenn sonstige Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft sind. Unsere Untersuchungen deuten zudem darauf hin, dass das Ausmaß der Mikro-RNA-Reduktion Anhaltspunkte für die Aggressivität des Tumors liefert“, sagt Dr. Alexander Wurm, Erstautor der Studie und MSNZ-geförderter Nachwuchsgruppenleiter am NCT/UCC.

Wenig Probenmaterial nötig

„Ein weiterer Vorteil der Mikro-RNA-Analyse ist, dass sie schnelle Ergebnisse liefert und nur wenig Probenmaterial benötigt. Damit ließe sie sich leicht in die klinische Praxis implementieren.“ Um den künftigen Weg in die Klinik zu ebnen, soll die Methode nun in einem nächsten Schritt in klinischen Studien mit größeren Patientengruppen weiter überprüft werden.

„Die individuell bestmögliche Behandlung onkologischer Patientinnen und Patienten ist uns ein großes Anliegen. Wir freuen uns, dass von Dresdner Forschenden wichtige Impulse ausgehen, um dieser Maßgabe künftig noch besser gerecht werden zu können“, sagt Prof. Michael Albrecht, Medizinischer Vorstand des Universitätsklinikums Dresden.

Quelle: Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Dresden (NCT/UCC)


Originalpublikation: Wurm et al.; Signaling-induced systematic repression of miRNAs uncovers cancer vulnerabilities and targeted therapy sensitivity; Cell Reports Medicine, 2023, DOI: 10.1016/j.xcrm.2023.101200

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