Wirkungsweise der BiTE-Therapie mit Masern-Viren. Modifizierte Masern-Viren (grün) infizieren Tumorzellen (hellblau), vermehren sich darin und zerstören sie (grau). Gleichzeitig produzieren die infizierten Tumorzellen sogenannte BiTEs. Diese künstlichen Moleküle bestehen aus zwei Antikörperfragmenten (gelb/blau, Bildausschnitt), die an CD3 auf T-Zellen (gelb) und an Oberflächenstrukturen auf Tumorzellen binden (blau). Durch diese Verbindung werden T-Zellen (violett) der körpereigenen Immunabwehr auf Tumorzellen „umgelenkt“ und zerstören sie. © Johannes Heidbüchel und Christine EngelandTherapieansätze, die sich die Körperabwehr zu Nutze machen, gewinnen in der Krebsbehandlung zunehmend an Bedeutung. Zu diesen neuen Verfahren gehören auch bispezifische Antikörperfragmente, sogenannte „BiTEs". Sie verbinden T-Zellen mit den Tumorzellen und können dadurch den programmierten Zelltod der Krebszelle auslösen.
BiTEs sind bislang nur bei wenigen Blutkrebsarten erfolgreich und die Behandlung ist teilweise mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Künstlich hergestellte Antikörper, sogenannte BiTEs („bispecific T cell engagers"), bestehen aus den Bindungsregionen zweier Antikörper, die jeweils unterschiedliche Zielstrukturen „erkennen".
Eine der beiden Bindungsstellen bleibt bei allen BiTEs gleich und ist für das Eiweiß CD3 reserviert, das auf T-Zellen vorkommt. Die zweite Bindungsregion wird variiert und ist tumorspezifisch. Durch die BiTE-vermittelte Verbindung wird die T-Zelle zur Tumorzelle gelenkt und löst in den Krebszellen den programmierten Zelltod aus.
„Gegen bestimmte Formen von Leukämie sind solche BiTE-Antikörper wirksam, jedoch bislang nicht gegen solide Tumore wie zum Beispiel Haut- oder Darmkrebs", berichtet Christine Engeland, Krebsforscherin am NCT Heidelberg. „Außerdem müssen BiTEs bisher als Dauerinfusion verabreicht werden. Dabei können schwerwiegende, teilweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen auftreten."
Die Wissenschaftler der Arbeitsgruppe Virotherapie von Guy Ungerechts am NCT Heidelberg haben nun einen Ansatz gefunden, um die BiTE-Behandlung sicherer zu machen und den Erfolg bei der Behandlung solider Tumore zu steigern.
Keine Anzeichen von Toxizität
Die Forscher verwendeten in Mausexperimenten abgeschwächte Masern-Viren, die keine Krankheit auslösen, aber sich in Tumorzellen vermehren. Diese Viren wurden so ausgestattet, dass die BiTE-Antikörperfragmente in den Krebszellen selbst gebildet werden.
„Der Vorteil des Verfahrens ist, dass hierbei keine BiTEs in die Blutbahn gelangen und dadurch Nebenwirkungen vermieden werden. Außerdem stimuliert die Virus-Vermehrung im Tumor das körpereigene Immunsystem. Es macht die Abwehr sozusagen auf den Krebs aufmerksam", erklärt Engeland.
Ihre Doktoranden Tobias Speck und Johannes Heidbüchel konnten zudem an Mäusen nachweisen, dass eine Behandlung mit BiTE-Viren von Haut- und Darmkrebs das Überleben signifikant verlängern und bei einigen Tieren sogar eine Heilung erzielen kann. Darüber hinaus wurden keinerlei Anzeichen einer Toxizität gefunden.
„Wir hoffen, dass das neue Therapiekonzept eine effektive Strategie auch in der Behandlung von Tumoren im Menschen darstellt", kommentiert die Krebsforscherin Engeland. Weitere dafür erforderliche Untersuchungen wollen die Wissenschaftler noch in diesem Jahr beginnen.
Quelle: Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Publikation: Engeland CE et al.; Targeted BiTE expression by an oncolytic vector augments therapeutic efficacy against solid tumors; Clin Cancer Res., 2018; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-17-2651
