Ein Forschungsteam um den Infektiologen PD Dr. Jan Rybniker der Kölner Universitätsmedizin hat mit Partnern aus Frankreich und Deutschland neuartige, antibiotisch aktive Moleküle identifiziert, die den Tuberkuloseerreger Mycobacterium tuberculosis angreifen und für den Menschen weniger gefährlich machen.
Darüber hinaus ermöglichen einige der Substanzen eine erneute Behandlung mit Antibiotika – auch bei Stämmen des Erregers, die bereits Resistenzen entwickelt haben. Die Ergebnisse wurden unter dem Titel „Discovery of dual-active ethionamide boosters inhibiting the Mycobacterium tuberculosis ESX-1 secretion system“ in der Fachzeitschrift Cell Chemical Biology veröffentlicht.
Befällt hauptsächlich die Lunge
Die Tuberkulose (TB) – oder „Schwindsucht“, wie sie früher genannt wurde – befällt hauptsächlich die Lunge, kann aber auch andere Organe schädigen. Bei rechtzeitiger Diagnose und Antibiotikagabe ist sie gut behandelbar. Obwohl die Infektionskrankheit in den meisten Ländern Westeuropas relativ selten vorkommt, gehört sie bis heute zu den Infektionskrankheiten, die weltweit die meisten Todesopfer fordern: Laut Weltgesundheitsorganisation (WHO) war 2022 lediglich Covid-19 tödlicher als Tuberkulose. Außerdem verursachte die Krankheit fast doppelt so viele Todesfälle wie HIV/AIDS. Mehr als 10 Millionen Menschen erkranken weiterhin jedes Jahr an TB. Dafür ist vor allem unzureichender Zugang zu medizinischer Behandlung in vielen Ländern verantwortlich.
Begrenzte Angriffspunkte
In Osteuropa und Asien entwickeln sich immer mehr multiresistente Tuberkuloseerreger. Das ist für Forschende besonders besorgniserregend, denn wie alle Bakterien, die den Menschen befallen, bietet das Bakterium M. tuberculosis nur eine begrenzte Anzahl von molekularen Angriffspunkten für konventionelle Antibiotika. Somit wird es immer schwieriger, neue, antibiotisch aktive Substanzen gegen die Krankheit zu finden.
Forschende der Kölner Universitätsmedizin und des Deutschen Zentrums für Infektionsforschung (DZIF) in Braunschweig haben nun gemeinsam mit Wissenschaftler*innen des Institut Pasteur de Lille in Frankreich eine mögliche alternative Behandlungsstrategie entwickelt, um die Tuberkuloseerreger zu bekämpfen.
Das Team wendete das sogenannte wirtszellbasierte Hochdurchsatzverfahren an, um Tausende von chemischen Molekülen auf ihre Fähigkeit zu testen, die Vermehrung der Bakterien in menschlichen Abwehrzellen zu hemmen: Aus insgesamt 10.000 Molekülen entdeckten die Forschenden mit diesem Verfahren einige wenige, deren Eigenschaften sie im weiteren Verlauf der Studie genauer untersuchten.
Doppelter Angriff auf das Bakterium
Dabei identifizierten sie Virulenz-Blocker, die in der Regel andere Zielstrukturen als klassische Antibiotika haben. „Dieser therapeutische Ansatz führt wahrscheinlich zu deutlich weniger selektivem Druck auf das Bakterium. Das hindert auch seine Fähigkeit, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Jan Rybniker, der am Zentrum für Molekulare Medizin Köln (CMMC) das Labor für Translationale Infektionsforschung leitet und die Studie initiiert hat.
Bei der Entschlüsselung des genauen Wirkmechanismus entdeckten die Forschenden zudem, dass es sich bei manchen der neu entdeckten chemischen Substanzen um dual wirksame Moleküle handelt. So führten minimale Veränderungen der chemischen Struktur der Substanzen dazu, dass diese nicht nur die Virulenzfaktoren angreifen, die den Erreger für Menschen gefährlich machen, sondern auch die Aktivität von sogenannten Monooxygenasen verstärken – Enzymen, die für die Aktivierung des Antibiotikums Ethionamid benötigt werden.
Mehrere Ansatzpunkte für neue Wirkstoffe
Ethionamid ist ein seit vielen Jahrzehnten zur Behandlung von TB verwendetes Medikament und ein sogenanntes „Prodrug“, also eine Substanz, die im Bakterium erst enzymatisch aktiviert werden muss, um es abtöten zu können. Somit wirken die von den Forschenden entdeckten Moleküle als Prodrug-Booster und stellen einen weiteren, alternativen Ansatz zur Entwicklung konventioneller Antibiotika dar.
In Kooperation mit dem Team um Professor Dr. Alain Baulard in Lille konnte der genaue molekulare Wirkmechanismus dieses Booster-Effekts entschlüsselt werden. In Kombination mit diesen neuen Wirkstoffen könnten in Zukunft womöglich Medikamente, die bereits gegen Tuberkulose im Einsatz sind, weiterhin effektiv genutzt werden.
Die Entdeckung bietet mehrere Ansatzpunkte für die Entwicklung neuartiger, dringend benötigter Wirkstoffe gegen den Erreger der Tuberkulose. „Außerdem ist unsere Arbeit ein Beispiel für die Vielfältigkeit pharmakologisch aktiver Substanzen, deren Wirkspektrum durch kleinste chemische Modifikationen der Moleküle verändert werden kann“, so Rybniker. Bis zur Anwendung im Menschen ist es jedoch noch ein langer Weg, der den Wissenschaftler*innen zufolge noch zahlreiche Anpassungen der Substanzen im Labor erfordert.
Die Studie wurde unter anderem vom Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF) gefördert.
Quelle: Universität zu Köln
Originalpublikation: Gries et al.; Discovery of dual-active ethionamide boosters inhibiting the Mycobacterium tuberculosis ESX-1 secretion system; Cell Chemical Biology, 2023, DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.12.007
