Zirkuläre RNAs, die in der Regel keine Proteine codieren, sind durch ihre Ringform besonders stabil. Natürlich vorkommende zirkuläre RNAs können bestimmte microRNAs (miRNAs) binden und somit deren Funktion regulieren. MicroRNAs sind eine RNA-Variante, die an der Regulation der zellulären Proteinsynthese und damit der Genexpression beteiligt sind.
Mit künstlich hergestellten spezifischen zirkulären RNAs lassen sich auch krankheitsrelevante miRNAs gezielt hemmen, was Gießener Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler bereits beim Hepatitis-C-Virus gelungen ist. In der aktuellen Studie richtete sich das Interesse der Forscherteams auf die miRNA-21 in Krebszellen. Dies ist die bei Weitem am häufigsten vorkommende miRNA bei Krebserkrankungen des Menschen.
Beteiligte miRNAs identifizieren
Um das therapeutische Potenzial zirkulärer RNAs ausschöpfen zu können, müssen zunächst die an Pathogenese beteiligten miRNAs identifiziert werden. Anschließend wird die Zusammensetzung der zirkulären RNAs so optimiert, dass die entsprechenden miRNAs effizient gebunden werden können. Der dritte Schritt ist es, einen effizienten Weg zu finden, um die zirkulären RNAs in Organismen einzubringen, wo sie als Medikament wirken sollen, das sogenannte Delivery.
„Für die Anwendung im Organismus haben wir erstmals die Verwendung spezialisierter Formulierungen von Nanopartikeln auf Polyethylenimin (PEI)-Basis evaluiert“, so Dr. Oliver Roßbach vom Institut für Biochemie am Fachbereich 08 – Biologie und Chemie der JLU, dessen Arbeitsgruppe an der Studie beteiligt war. „Wir konnten zeigen, dass Nanopartikel aus PEI und zirkulären RNAs gegen miRNA-21 das Tumorwachstum im Mausmodell signifikant gehemmt haben. In Nanopartikel verpackte zirkuläre RNAs, die gegen krankheitsrelevante miRNAs gerichtet sind, stellen somit eine leistungsstarke potenzielle Therapiestrategie bei der Krebsbehandlung dar.“
Weitere Untersuchungen erforderlich
Roßbach hebt hervor, dass diese Studie nur durch die gute Zusammenarbeit der drei beteiligten Forschergruppen möglich war. Seine Arbeitsgruppe an der JLU hat sich mit der Entwicklung der zirkulären RNA-Therapeutika beschäftigt. Tumorbiologische Arbeiten standen im Fokus des Teams von Prof. Dr. Stefan Hüttelmaier an der Universität Halle, während sich Arbeitsgruppe von Prof. Dr.-Ing. Achim Aigner an der Universität Leipzig mit dem Thema RNA-Delivery beschäftigt hat.
„Bei unserer Publikation handelt es sich um eine ‚Proof-of-Principle‘-Studie, um zu evaluieren ob sich ein solcher Ansatz für die klinische Anwendung eignen könnte“, so Roßbach. „Auch der Einsatz von Polyethylenimin-Nanopartikeln für die systemische Applikation von zirkulären RNAs wurde bisher noch nicht untersucht.“ Delivery von RNA ist ein Thema, das auch im Zuge der Entwicklung von mRNA-Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 zurzeit im Fokus wissenschaftlichen Interesses steht.
Quelle: Justus-Liebig-Universität Gießen
Originalpublikation: Simon Müller et al.; Synthetic circular miR-21 RNA decoys enhance tumor suppressor expression and impair tumor growth in mice; NAR Cancer, 2020, DOI: 10.1093/narcan/zcaa014
