Wenn Krebszellen sich im Körper ausbreiten, können Tochtergeschwülste, sogenannte Metastasen, entstehen. Diese sind für etwa 90 Prozent der Todesfälle bei Krebspatienten verantwortlich. Ein wichtiger Ausbreitungsweg der Krebszellen verläuft über das Lymphgefäßsystem, das, ähnlich wie das Blutgefäßsystem, den ganzen Körper durchzieht und Lymphknoten miteinander verbindet. Bei der Wanderung von weißen Blutzellen durch dieses System, um beispielsweise die Abwehr von Krankheitserregern zu koordinieren, spielt ein spezielles Membranprotein, der Chemokin-Rezeptor 7 (CCR7), eine wichtige Rolle.
Dieser sitzt in der Hülle der Zellen, der Zellmembran, und zwar so, dass er äußere Signale empfangen und diese in das Innere weiterleiten kann. Im Rahmen eines gemeinsamen Projekts mit dem Pharmaunternehmen F. Hoffmann-La Roche AG (Roche) haben Forschende des PSI erstmals die Struktur von CCR7 entschlüsseln und den Grundstein für die Entwicklung eines Medikaments legen können, das die Metastasierung bestimmter häufiger Krebsarten wie Darmkrebs verhindern könnte.
Rezeptor CCR7 koordiniert Zellbewegungen
In den Zellen aller Wirbeltiere kommen 20 verschiedene Chemokin-Rezeptoren vor, die mit mehr als 40 Signalproteinen, sogenannten Chemokinen, interagieren können. Jedes dieser Signalproteine passt nur zu ganz speziellen Rezeptoren. Bindet eines der Signalproteine an einen Rezeptor, löst das wiederum Prozesse innerhalb der Zelle aus, die zu einer spezifischen zellulären Antwort auf das Signal führt.
Der Rezeptor CCR7 ist einer der Rezeptoren, der die Bewegung von Zellen im Körper steuert. Sobald das passende Signalprotein außerhalb der Zelle an ihn bindet, führt eine Kettenreaktion in der Zelle dazu, dass sich die Zelle in Richtung der höchsten Konzentration des Signalproteins bewegt. Die Zelle folgt der Spur der Chemokine quasi wie ein Spürhund. So wird beispielsweise ein konstanter Fluss von weißen Blutkörperchen, wichtigen Zellen des Immunsystems des Körpers, zu den Lymphknoten gesteuert.
Auch Krebszellen können sich CCR7 zu Nutze machen und den Zellrezeptor so für ihre Zwecke missbrauchen. Das passende Signalprotein leitet ihnen den Weg aus dem Tumor heraus und in das Lymphgefäßsystem hinein. Darüber breiten sie sich im Körper aus und bilden in anderen Geweben schließlich Metastasen. Diese Tochtergeschwulste erhöhen die Sterblichkeit der Betroffenen drastisch.
Künstliche Wirkstoffe verhindern die Zellteilung
Um die Überlebensrate von Krebspatienten zu erhöhen, ist es von großem medizinischem Interesse den Prozess der Metastasierung zu unterbinden. PSI-Forschende haben deshalb mithilfe von Röntgenkristallografie an der SLS am PSI die Struktur des CCR7-Rezeptors entschlüsselt. Diese Struktur diente in einer Zusammenarbeit mit Roche als Grundlage für die Suche nach entsprechenden Wirkstoffen. „Das passende Molekül kann verhindern, dass das Signalprotein an den Rezeptor koppelt und in der Zelle zu einer Reaktion führt“, erklärt Steffen Brünle, der als PSI-FELLOW-II-3i und einer der beiden Erstautoren die Studie durchführte.
Die Struktur des Rezeptors zu entschlüsseln war eine echte Herausforderung. „Das Schwierige daran war, die Proteine überhaupt so herzustellen, dass wir sie röntgenkristallografisch untersuchen konnten“, so Jörg Standfuss, Co-Leiter des Projekts und der Arbeitsgruppe Zeitaufgelöste Kristallografie am PSI. Um den Untersuchungsprozess zu beschleunigen entwickelte Roche eigens neue proteinverändernde Technologiebausteine, sogenannte Kristallisations-Chaperone.
Mit den Informationen über die genaue Struktur des Rezeptors konnten sie ein passendes Molekül identifizieren, das den Rezeptor blockiert und somit verhindert, dass ein Signal in die Zelle weitergegeben wird. „Unsere Experimente zeigen, dass das künstliche Molekül im Inneren der Zelle an den Rezeptor bindet. Dadurch wird verhindert, dass die Kettenreaktion, die zur Zellwanderung führt, gestartet wird“, so Brünle.
Wirkstoffe zum Blockieren des Signalproteins
Aus Millionen von Molekülen, die bei Roche in einer Datenbank deponiert sind, und mithilfe der Struktur des Wirkstoff-gebundenen Rezeptors, haben die Roche-Wissenschaftler mittels Computersimulation nach den passenden Wirkstoffen gesucht, die sich zum Blockieren des Signalproteins eignen könnten, und identifizierten fünf Substanzen als mögliche Kandidaten zur Weiterentwicklung potenzieller Wirkstoffe in der Krebstherapie.
Einer der Wirkstoffe, den die Forschenden in ihrer Studie entdeckten, wird auch schon in der Pharmaindustrie als potenzielles Medikament gegen Metastasierung in klinischen Studien getestet. Allerdings ging man bisher davon aus, dass er an einen anderen Rezeptor bindet, und daher eine andere Funktion der Krebszelle hemmt. Für die Pharma-Forschung und -entwicklung sind neue Erkenntnisse aus Studien wie dieser daher außerordentlich wertvoll.
Quelle: Paul Scherrer Institut
Originalpublikation: Kathrin Jaeger et al.; Structural basis for allosteric ligand recognition in the human CC chemokine receptor 7; Cell, 2019, DOI: 10.1016/j.cell.2019.07.028
