Forschende aus der Gruppe des Biochemikers Professor Julian Stingele vom Genzentrum der LMU haben jetzt Details zur Rolle der beim Cockayne-Syndrom betroffenen Gene CSA und CSB herausgefunden. Diese codieren für zwei Enzyme, die im Zusammenhang mit der DNA-Reparatur stehen.
Die Ergebnisse der Arbeit sind im Fachmagazin Nature Cell Biology erschienen. „Unsere Daten weisen auf eine neue, bisher unbekannte Funktion dieser beiden Gene beziehungsweise ihrer Genprodukte bei der Reparatur von kovalenten DNA-Protein-Bindungen im Zuge der Transkription hin“, berichtet Stingele. Hierbei handelt es sich um zelltoxisch wirkende, biologisch unerwünschte Bindungen von Proteinen an die DNA.
Ein Hindernis für die Transkription
In Zusammenarbeit mit Forschenden der Universität Cambridge konnten die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler zeigen, dass DNA-Protein-Bindungen ein physisches Hindernis für die Fortsetzung der Transkription darstellen. Der Stopp der Transkription bringt CS-Proteine zu den Blockadestellen.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass CSB und CSA anschließend die transkriptionsgekoppelte Reparatur der toxischen DNA-Protein-Bindungen einleiten“, sagt Stingele. „Diese bisher unerkannte zelluläre Funktion der CS-Proteine führt zur Markierung des DNA-Schadens – und damit dessen enzymatischem Abbau.“
Mehr als nur Reparatur
Die Studie ergab auch, dass diese neue Funktion der CS-Proteine unabhängig von der Funktion der bekannten klassischen TC-NER (transcription-coupled nucleotide excision repair)-Enzyme ist, die unter anderem bei der Reparatur von DNA-Schäden durch UV-Licht zum Einsatz kommen – und deren Fehlen zu Xeroderma pigmentosum führt. „Die Tatsache, dass CS-Proteine zusätzliche Funktionen haben, ist bemerkenswert.
Sie könnte dazu beitragen, die pathologischen Unterschiede zwischen Xeroderma pigmentosum und dem Cockayne-Syndrom zu erklären“, sagt Stingele. So sei CS, verglichen mit XP, eine schwerere und facettenreichere Krankheit mit komplexen und unvollständig verstandenen Ursachen. Im nächsten Schritt will Stingeles Forschungsgruppe den genauen Ablauf der durch CS-Proteine vermittelten Reparatur entschlüsseln.
Quelle: Ludwig-Maximilians-Universität München
Originalpublikation: Christopher J. Carnie et al.; Transcription-coupled repair of DNA–protein cross-links depends on CSA and CSB; Nature Cell Biology, 2024, DOI: 10.1038/s41556-024-01391-1
