Transporterproteine, darunter die größte Gruppe, die Familie der Solute Carrier Transporter (SlCs), sind jene Proteine, die zumeist in der Zellmembran liegen und über die die Aufnahme und Abgabe von Nährstoffen wie Aminosäuren, Zuckern und Nukleotiden einer Zelle abgewickelt wird.
Damit zeichnen sie sich auch für den Zellstoffwechsel mitverantwortlich und spielen für Gesundheit also auch Krankheit eine wesentliche Rolle. Trotz ihrer bedeutenden physiologischen Rolle und obwohl sie als attraktive therapeutische Angriffspunkte gelten, sind die meisten SLCs pharmakologisch noch nicht ausreichend erforscht.
Genau daran arbeiten zahlreiche Wissenschaftler:innen der Forschungsgruppe von Giulio Superti-Furga, Wissenschaftlicher Direktor am CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin sowie Professor an der Medizinischen Universität Wien. Sie entwickelten nun eine Methode, um die zentralen Laktat-Transporter SLC16A1 und SLC16A3 gezielt zu hemmen, die im Zusammenhang mit Krebs und weiteren Erkrankungen stehen.
Forschung zu Laktat-Transportern
Laktat, ein Endprodukt der Glykolyse, ist hauptsächlich als Stoffwechselabfallprodukt bekannt, wird jedoch auch als Energiequelle genutzt. So wurde gezeigt, dass in vielen Geweben stark glykolytische Zellen Laktat abgeben, das dann von benachbarten Zellen aufgenommen und als Energiequelle genutzt wird. Dies wurde beispielsweise in der Skelettmuskulatur, im Gehirn, in Hodenzellen oder in der Tumormikroumgebung beobachtet.
Laktat wird vorwiegend durch Gene der SLC16 Familie durch die Zellmembran transportiert. Von den vier bedeutenden Laktat-Transportern nehmen die Gene SLC16A1 (MCT1) und SLC16A3 (MCT4) eine zentrale Rolle ein.
Studienleiter Giulio Superti-Furga erklärt: „Seit mehr als einem Jahrhundert wissen wir, dass Tumorzellen dazu neigen, stark glykolytisch zu sein, und dass die Laktatkonzentration in Tumoren extreme Werte erreichen kann. Aber erst in letzter Zeit beginnen wir zu verstehen, welche Folgen dies hat. So sind die hohen Laktatwerte beispielsweise für die Unterdrückung von Immunzellen in den Tumoren oder für die Entwicklung von Resistenzen gegen medikamentöse Behandlungen verantwortlich. Laktat-Transporter spielen dabei eine Schlüsselrolle, insbesondere SLC16A1 und SLC16A3, die als die wichtigsten Laktat-Importeure und -Exporteure bekannt sind. Beide Transporter werden als vielversprechende Angriffspunkte für Medikamente angesehen“.
PARADISO-Assay-System
Studienerstautor Vojtech Dvorak, PhD-Student im Labor von Superti-Furga, fügt hinzu: „Eines der größten Hindernisse für die Entwicklung neuer Medikamente, die auf SLCs abzielen, sind die häufigen funktionellen Redundanzen zwischen Transportern, die in den meisten Zellen vorhanden sind. Dies macht es sehr schwierig, die Auswirkungen eines potenziellen Wirkstoffkandidaten auf einen bestimmten Transporter zu finden und somit die Selektivität zu erzielen. In einem unserer vergangenen Studien haben wir eine synthetische Letalität zwischen SLC16A1 und SLC16A3 festgestellt, die in mehreren Zellmodellen vorhanden ist. Das heißt, die Zelle hat normalerweise beide Transporter, und wenn einer von ihnen entweder durch einen Wirkstoff gehemmt wird oder das Gen für einen von ihnen verloren geht, kann dies der andere Transporter kompensieren. Wenn beispielsweise das SLC16A1-Gen verloren geht, ist die Zelle für ihr Überleben auf SLC16A3 angewiesen und umgekehrt. Uns wurde klar, dass wir nun mehrere Zelllinien erzeugen können, die von einzelnen Laktat-Transportern abhängig sind, und mit ihnen die Suche nach hochselektiven Medikamenten beginnen können.“
In der Studie beschreiben die Wissenschaftler:innen die Entwicklung des Testsystems, das sie Paralog-dependent isogenic cell assay oder kurz PARADISO nennen, und das sie zur Entwicklung eines hochselektiven chemischen Wirkstoffs mit der Bezeichnung slCeMM1 für SLC16A3 verwenden.
Superti-Furga schlussfolgert: „Das Fehlen spezifischer zellbasierter Assays ist ein Problem für viele vielversprechende Arzneimittelziele, nicht nur für SLCs. Die Logik des PARADISO-Assay-Systems ist allgemein anwendbar sein und hilft dabei, neue therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren.“
Quelle: CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der Österreichischen Akademie der Wissenschaften
Originalpublikation: Giulio Superti-Furga et al.; Paralog-dependent isogenic cell assay cascade generates highly selective SLC16A3 inhibitors; Cell Chemical Biology, 2023; DOI: 10.1016/j.chembiol.2023.06.029
