Seit der Abspaltung des Menschen von dem gemeinsamen Vorfahren mit Schimpansen und anderen Menschenaffen hat sich das menschliche Gehirn dramatisch verändert. Welche genetischen und entwicklungsdynamischen Prozesse für diese Abweichungen verantwortlich sind, war bisher unklar.
Zerebrale Organoide (hirnähnliche Gewebe), die aus Stammzellen in der Petrischale gezüchtet werden, bieten nun die Möglichkeit, die Evolution der frühen Gehirnentwicklung im Labor zu untersuchen.
Um die Genexpressionsdynamik und die regulatorischen Besonderheiten menschlicher Organoide zu untersuchen, verfolgten die Erstautoren der Studie, Sabina Kanton, Michael James Boyle und Zhisong He, sowie Gray Camp, Barbara Treutlein und Kollegen über vier Monate hinweg die Entwicklungsprozesse zerebraler Organoide aus menschlichen pluripotenten Stammzellen.
Dafür verwendeten sie Einzelzell-RNA-Sequenzierung, um Genexpressionsmuster und Einzelzell-ATAC-Sequenzierung, um die Chromatinzugänglichkeit zu erforschen. Anschließend untersuchten die Autoren zerebrale Organoide von Schimpansen und Makaken, um zu verstehen, wie sich die Organoidentwicklung im Vergleich zum Menschen unterscheidet.
„Wir beobachteten eine ausgeprägtere kortikale Neuronenreifung bei Schimpansen- und Makakenorganoiden im Vergleich zu menschlichen Organoiden des gleichen Entwicklungsstandes“, sagt Co-Seniorautorin Barbara Treutlein. „Das deutet darauf hin, dass die menschliche neuronale Entwicklung langsamer verläuft als bei den anderen beiden Primatenarten.“
Humanspezifische Genexpression
Darüber hinaus beobachteten die Forscher Gene mit humanspezifischer Expression während des Prozesses der Neurogenese und neuronalen Reifung. Im Vergleich mit Schimpansen-und Makakenorganoiden konnte gezeigt werden, dass viele dieser Veränderungen mit humanspezifischen Unterschieden bei der Chromatinzugänglichkeit in Verbindung stehen. Die Mehrheit dieser regulatorischen Regionen weist Veränderungen in der DNA-Sequenz auf, die von allen heute lebenden Menschen geteilt werden.
„Von einigen genetischen Veränderungen glauben wir, dass sie die Bindung von Transkriptionsfaktoren verändern, was möglicherweise erklären könnte, wie die Unterschiede bei der Genexpression zustande kommen“, sagt Gray Camp, Co-Seniorautor der Studie.
„Viele dieser Gene sind an Prozessen wie der Zellvermehrung beteiligt, was zu einem größeren menschlichen Gehirn geführt haben könnte und der Neuronenfunktion, was zu kognitiven und Verhaltensunterschieden beim Menschen im Vergleich zu anderen Primaten beigetragen haben könnte.“
Die Autoren untersuchten zudem die für Menschen spezifische Genexpression im präfrontalen Kortex (Stirnhirnrinde) von Erwachsenen und beobachteten Genexpressionsunterschiede, die von der frühen Entwicklung bis ins Erwachsenenalter nachweisbar sind, sowie zellzustandsspezifische Veränderungen, die ausschließlich im erwachsenen Gehirn auftreten.
„Unsere Daten dienen als Informationsquelle für die weitere Erforschung von Mechanismen der Genregulationsdynamik während der frühen Gehirnentwicklung, insbesondere derer, die sich bei der Gehirnentwicklung von Menschen und Schimpansen unterscheiden“, so die Autoren.
Quelle: Max-Planck-Gesellschaft
Originalpublikation: J. Gray Camp et al.; Organoid single-cell genomic atlas uncovers human-specific features of brain development; Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-1654-9
