Durch genetische Veränderungen, aber auch durch Reaktion auf ihre Mikroumgebung entwickeln sich Tumoren von ihrer Entstehung an kontinuierlich weiter. Insbesondere chemotherapeutischer Stress intensiviert und beschleunigt diesen Prozess. Im Zuge dieser therapiegetriebenen Tumorevolution entstehen dabei häufig Therapieresistenzen und die initiale Behandlungsstrategie versagt.
Um die Evolution von Darmkrebs und die daraus resultierende Entstehung von Therapieresistenzen besser zu verstehen, haben nun Wissenschaftler des DKTK Partnerstandorts München patientenindividuelle Minitumoren, so genannte Darmkrebs-Organoide, in der Kulturschale gezüchtet.
An solchen patientenspezifischen Tumor-Organoiden lässt sich vielfach die Wirksamkeit von Medikamenten vorhersagen. Sie gelten daher als wichtiges Werkzeug in der personalisierten Krebsmedizin. Für ihr Vorhaben verwendeten die Forscher Material von Darmtumoren, die bereits in die Leber gestreut hatten. Die daraus gezüchteten Tumor-Organoide wurden über längere Zeit einer typischen klinischen Kombinations-Chemotherapie bis zum Eintreten von Therapieresistenz ausgesetzt.
CRISPR/Cas9 im Einsatz
Bei der gründlichen molekularen Analyse der nun „chemotoleranten" Organoide entdeckte das DKTK-Team, dass die Krebszellen während ihrer Anpassung an die Therapie je nach individuellem Hintergrund verschiedene Muster der genetischen Evolution durchlaufen. Dadurch sprechen sie auch auf Zweitlinien-Therapien unterschiedlich gut an.
Häufig fanden die Forschenden nach der Ausbildung einer Resistenz gegen die erste Chemotherapie einen erhöhten Spiegel des Onkoproteins c-MYC, der das Wachstum und Überleben von Tumorzellen stark fördert. Mit der Genschere CRISPR/Cas9 konnten sie außerdem eine als klinisch extrem problematisch bekannte Mutation im Onkogen KRAS einbauen und deren Einfluss auf die Therapieresistenz der Tumor-Organoide bestimmen.
Auf der Basis dieser Ergebnisse entwickelte das DKTK-Team Strategien für eine Kombinationstherapie, die die erworbene Chemotherapie-Resistenz der Darmkrebs-Zellen überwinden kann. Als sehr vielversprechend erwies es sich dabei, mehrere Signalwege, die in verschiedenen Phasen des Zellzyklus der Darmkrebszellen eine Schlüsselrolle spielen, gleichzeitig zu unterdrücken.
Patientenspezifische Tumor-Organoide
Die therapieresistenten Tumor-Organoide waren zunächst nicht mehr dazu in der Lage, den programmierten Zelltod Apoptose einzuleiten und konnten dadurch nahezu ungehindert weiterwachsen.
Der neue kombinierte Therapieansatz jedoch versetzte die Zellen wieder in die Lage, das Zelltod-Programm anzukurbeln und ihren eigenen Tod einzuleiten. Das Wachstum der Mini-Tumoren wurde durch die Kombitherapie nahezu vollständig unterbunden.
Das Ergebnis zeigt, dass patientenspezifische Tumor-Organoide bei der Optimierung und eventuellen Anpassung zielgerichteter chemotherapeutischer Behandlungsstrategien gegen Dickdarmkrebs großes Potenzial haben. Ebenso unterstreicht es die insgesamt wichtige Bedeutung von Organoid-Plattformen für die personalisierte Krebsmedizin.
Quelle: Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ)
Publikation: Peter Jung et al.; Disease modeling on tumor organoids implicates AURKA as a 1therapeutic target in liver metastatic colorectal cancer; Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology (CMGH), 2021; DOI: 10.1016/j.jcmgh.2021.10.008
