Jedes Jahr sterben circa 250 000 Menschen in den USA an einer Sepsis, zudem ist sie die häufigste Todesursache für Neugeborene und Kinder weltweit. Wie auch bei den antibiotikaresistenten Infektionen, gibt es für die Sepsis keine ausreichenden Behandlungsmöglichkeiten.
Durch umfangreiche Laborexperimente, konnten die Wissenschaftler im Rahmen des Program in Cellular and Molecular Medicine (PCMM) am Boston Children’s Hospital aufdecken, welche zellulären Prozesse für eine Bekämpfung der Sepsis und die Eindämmung der Infektion erforderlich sind.
Tödliche Immunantwort
Erst kürzlich wurde herausgefunden, dass bei jedem Anzeichen für eine bakterielle Infektion, Proteinkomplexe, sogenannte Inflammasome, aktiviert werden. Diese Proteine lösen den Prozess des programmierten Zelltodes (Pyroptose) aus. Die infizierten Zellen explodieren und scheiden dabei die Bakterien, sowie Chemikalien aus. Diese alarmieren das Immunsystem. Ist die Pyroptose zu heftig, kann dies eine Sepsis hervorrufen, die zu tödlichen Schäden an Gefäßen und Organen führen kann.
„Das Immunsystem versucht die Kontrolle über die Infektion zu erlangen, doch wenn die Bakterien gewinnen, kann die Immunantwort den Patienten töten“, erklärt Judy Lieberman, HMS-Professorin der Pädiatrie am Boston Children’s Hospital. Lieberman und Hao Wu, Professorin der strukturellen Biologie, der biologischen Chemie, sowie der molekularen Pharmakologie an der HMS und Mitglied des PCMM am Boston Children’s Hospital, sind Erstautoren der Studie.
„Die meisten Versuche, die Immunantwort abzuschwächen, haben im Bereich der klinischen Behandlung nicht funktioniert, weil die Komponenten die den Prozess auslösen nicht richtig verstanden wurden“, so Lieberman. Einmal ausgelöst, aktivieren die Inflammasome Enzyme, sogenannte Caspasen, welche die Gasdermin D-Moleküle in zwei Hälften teilen. Dieses Aufspalten setzt Gasdermin-D-NT frei, ein aktives Fragment des Moleküls. Doch warum dies zum Zelltod führt, war bisher unklar.
Nicht infizierte Zellen bleiben unversehrt
Lieberman, Wu und ihre Kollegen konnten jetzt zeigen, dass das freigesetzte Gasdermin-D-NT auf zwei unterschiedliche Weisen wirkt: Erst perforiert es die Membran der Bakterien und tötet diese. Zusätzlich wird auch die Membran der Wirtszelle perforiert, damit löst Gasdermin-D-NT den Zelltod aus und setzt so die Bakterien frei, die die Immunreaktion auslösen.
Die Forscher fanden heraus, dass benachbarte, nicht infizierte Zellen unversehrt bleiben. Danach tötet Gasdermin-D-NT die freigesetzten Bakterien ab, inklusive Escherichia coli, Staphylococcus aureus und Listeria. In einer Petrischale passierte das innerhalb von fünf Minuten.
Andere Strategien erforderlich
Die Ergebnisse müssen jetzt im Tiermodell wiederholt und abgeglichen werden, doch Lieberman ist der Auffassung, dass die Erkenntnisse über den Ablauf der Arbeitsweise des Gasdermin-D-NT dabei helfen könnten, gefährliche bakterielle Infektionen zu behandeln. „Aufgrund der weit verbreiteten Antibiotikaresistenzen müssen wir über andere Strategien nachdenken“, sagt Lieberman.
„Da das Fragment Bakterien zerstört, aber nicht infizierte Wirtszellen unbeschädigt lässt, könnte man sich vorstellen, die Fragmente direkt zu injizieren, vorzugsweise um eine lokale Infektion mit Einbezug von antibiotikaresistenten Bakterien zu behandeln“. In Bezug auf die Sepsis denkt Lieberman über Wege nach, wie man Gasdermin-D-NT hemmen oder sogar blockieren könnte. Zum Beispiel mit Antikörpern oder Strategien, die es ermöglichen, gezielt die Enzyme anzusprechen. Die Studie wurde vom National Institute of Health finanziert.
Quelle: Harvard Medical School (HMS)
