Die genetische Information einer jeden Zelle liegt in ihrer Sequenz der DNA-Doppelhelix. Doppelstrangbrüche der DNA, die durch Strahlung hervorgerufen werden können, sind eine gefährliche Bedrohung für die Zelle und können zu Krebs führen wenn sie nicht repariert werden. Beschädigte Zellen stehen daher vor der Entscheidung, ob die Brüche ausgebessert werden können oder entfernt werden müssen, um Krebs zu verhindern. Dies geschieht durch ein zelluläres „Selbstmord-Programm“, das Apoptose genannt wird.
Experimente an Fadenwurm Caenorhabditis elegans
Keimbahn von C. elegans. Schädigung der DNA induziert die Bildung großer UFD-2-Komplexe in C. elegans. Dort wird die Entscheidung zwischen Reparatur und Tod getroffen. Das Protein UFD-2 ist rot gefärbt, die DNA ist bläulich sichtbar. © Leena AckermannBjörn Schumacher, einer der Hauptautoren der Studie, erklärt: „Innerhalb von Sekunden nach der Schädigung setzen verschiedene Mechanismen ein. Auf eine schizophrene Art und Weise beginnen die Zellen sowohl die Reparatur als auch die Vorbereitung für die Apoptose. Wir identifizierten einen unbekannten Mechanismus, der die Signale sowohl der stattfindenden Reparatur als auch die der Zelltod-Maschinerie integriert. Ein Protein, UFD-2, bildet große Komplexe an den Brüchen und prüft, ob die Reparatur fortgesetzt wird oder es für die Zelle Zeit ist zu sterben.“
In diesem Prozess ist UFD-2 ein Knotenpunkt, der Signale empfängt und gibt. Die Experimente wurden an dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans durchgeführt. „Für unsere Forschung untersuchten wir unterschiedliche Stämme von C. elegans, sowohl vom Wildtyp als auch genetisch modifizierte. Sie wurden ionisierender Strahlung ausgesetzt und danach untersucht“, erklärt Leena Ackermann, Erstautorin der Studie.
Schumacher ergänzt: „Die Ergebnisse sind wichtig um besser zu verstehen, warum und wie eine Zelle sich für Reparatur oder Tod entscheidet. Verläuft die Reparatur erfolgreich oder ist doch die Apoptose nötig? Zellen, denen UFD-2 fehlt, können keine Apoptose durchführen. Bei Menschen kann das das Risiko erhöhen, dass sich eine beschädigte Zelle zu Krebs entwickelt.“
Regulator für Proteinabbau
Alle Proteine, die eine Rolle bei diesem Mechanismus spielen, finden sich auch in Menschen. Die Erkenntnisse sind von hoher Relevanz um zu verstehen, wie DNA-Schäden zu Krebs führen. Außerdem sind DNA-Schäden ein wichtiger Faktor im Alterungsprozess. Auch wenn Apoptose vor Krebs schützt, kann exzessive Apoptose zu Gewebeabbau und Alterung führen.
Thorsten Hoppe, ebenfalls Hauptautor der Studie, identifizierte UFD-2 bereits als Regulator für den Abbau von Proteinen. Hier bildet UFD-2 Regulationszentren, die die Reparatur der DNA und den Zelltod koordinieren. Thorsten Hoppe hofft auf weitere Fortschritte in der Tumortherapie: „Das Wissen aus dieser Studie bietet neue Perspektiven, wie man Krebs pharmazeutisch bekämpfen kann. Es könnte möglich sein, den ausgewogenen Prozess von Proteinabbau und Apoptose zu manipulieren und damit die Entfernung von Tumorzellen effektiver zu machen.“
Quelle: Universität zu Köln
Originalpublikation: Thorsten Hoppe et al.; E4 ligase–specific ubiquitination hubs coordinate DNA double-strand-break repair and apoptosis; Nature Structural & Molecular Biology, 2016; DOI: 10.1038/nsmb.3296
