DPP4 ist ein Enzym, das wichtige Darmhormone des Zuckerstoffwechsels in ihrer Wirkung hemmt. Verschiedene Untersuchungen weisen dabei darauf hin, dass hohe Blutzuckerspiegel die körpereigene Bildung des Enzyms anregen. Zudem weisen besonders Menschen, die von einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung betroffen sind, hohe DPP4-Werte in der Leber und im Blut auf. Bislang war jedoch unklar, ob die erhöhten Enzym-Werte auf die Verfettung der Leber zurückzuführen sind oder diese erst auslösen.
Unterschiede in der Gewichtsentwicklung
Um eine Antwort auf diese Fragen zu finden, untersuchten die Wissenschaftler zunächst die Genregulation des DPP4-Gens in Mäusen, die zu Übergewicht neigen. Ähnlich wie eineiige Zwillinge sind alle Tiere dieses Zuchtstamms genetisch identisch. Dennoch nehmen einige der Mäuse unter derselben fettreichen Ernährung viel stärker zu als andere und entwickeln im Erwachsenenalter mit etwa 20 Wochen eine Fettleber.
Dies lässt annehmen, dass die Unterschiede in der Gewichtsentwicklung auf epigenetische Effekte zurückzuführen sind. Wie die Forscher zeigen, war bei den Tieren, die schnell an Gewicht zulegten, im Vergleich zu den anderen Mäusen, bereits im Alter von sechs Wochen das DPP4-Gen an bestimmten Stellen weniger stark methyliert, also epigenetisch verändert. Hierdurch stiegen sowohl die Enzym-Synthese in der Leber als auch die Enzym-Werte im Blut in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel deutlich an, noch bevor die Tiere eine Fettleber entwickelten.
„Vielleicht kann man die Methylierung des Gens mit einem Dimmschalter vergleichen, der das Ablesen des Gens und damit die Menge des gebildeten Enzyms reguliert. Sind viele Stellen am Gen methyliert, ist die DPP4-Synthese in den Leberzellen ‚gedimmt‘, das heißt verringert und umgekehrt“, erklärt Christian Baumeier, der federführend an der Studie beteiligt war.
Weitere Analysen
Darüber hinaus beobachteten die Wissenschaftler, dass später nur die erwachsenen Tiere unter einer Fettleber litten, deren DPP4-Spiegl in der Leber aufgrund einer geringeren Methylierung erhöht waren. „Unsere Ergebnisse zeigen damit eindeutig, dass die in den übergewichtigen Tieren gemessenen, höheren DPP4-Werte in der Leber und im Blut nicht auf die Leberverfettung zurückzuführen sind, sondern umgekehrt, die veränderte epigenetische Regulation des Gens für die Entstehung der Fettleber verantwortlich ist“, ergänzt Sophie Saussenthaler, die sich mit Baumeier die Erstautorschaft teilt.
Wie weitere Analysen der Wissenschaftler zeigen, ist das DPP4-Gen im menschlichen Lebergewebe ebenso wie bei den Mäusen epigenetischen Veränderungen unterworfen. In Gewebeproben von Patienten mit starker Leberverfettung war das Gen weniger stark methyliert. Der Grad der Leberverfettung korrelierte dabei mit dem Grad der DPP4-Gen-Methylierung und der in der Leber gebildeten Enzymmenge.
„Zusammengenommen weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass die mit Übergewicht einhergehenden, epigenetischen Veränderungen des DPP4-Gens schon bei jungen Menschen den Leberstoffwechsel negativ beeinflussen. Weit bevor es zu einer Leberverfettung kommt“, sagt Studienleiterin Annette Schürmann.
„Daher sollte man in weiterführenden Studien untersuchen, wie und zu welchem Zeitpunkt DPP4-Hemmer in der Diabetestherapie eingesetzt werden können, um dem Entstehen einer nichtalkoholischen Fettleber vorzubeugen“, so die Wissenschaftlerin weiter, die am DIfE die Abteilung Experimentelle Diabetologie leitet.
Quelle: Deutsches Institut für Ernährungsforschung (DIfE)
Publikation: Robert W. Schwenk et al.; Hepatic DPP4 DNA Methylation Associates With Fatty Liver; Diabetes, 2017; DOI: 10.2337/db15-1716
