Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern des Ludwig Boltzmann Institute for Rare and Undiagnosed Diseases (LBI-RUD) ist es jetzt gemeinsam mit einem internationalen Forschungsteam gelungen, eine bislang nicht bekannte genetische Ursache für schwere Multiorgan-Entzündungen einschließlich chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen zu finden. Eine genetische Analyse zeigte Mutationen im Gen für die Milz-Tyrosin-Kinase (Spleen Tyrosine Kinase, SYK).
Dabei handelt es sich um ein Eiweißmolekül, das maßgeblich an der Signalübertragung zur Aktivierung des Immunsystems beteiligt ist. Die in der veröffentlichten Studie identifizierten Patientinnen und Patienten zeigten ein ähnliches Krankheitsbild mit wiederkehrenden Entzündungen, gestörter Immunregulation und deutlicher Veranlagung zur Entwicklung von Lymphomen. Lymphome stellen eine Krebsart dar, die von infektionsbekämpfenden Zellen des Immunsystems, den so genannten Lymphozyten, ausgeht.
Veränderungen im SYK-Gen
„Wir konnten erstmals zeigen, dass Veränderungen im SYK-Gen die Ursache dieser schweren Immunstörung sind“, erklärt Daniel Mayr, geteilter Zweitautor und medizinischer Diplomand in der Forschungsgruppe von Assoc.-Prof. Dr. Kaan Boztug am LBI-RUD. „SYK ist ein Schlüsselmolekül in der Immunregulation und damit potenzieller Angriffspunkt für Therapien. Seine mutationsbedingte Hyperaktivität führt zu einer gestörten Immunantwort und es treten sowohl vermehrt Infekte auf als auch Angriffe gegen körpereigene Strukturen durch das Immunsystem“, erklärt Boztug, Ko-Seniorautor der Studie und Direktor des LBI-RUD sowie Wissenschaftlicher Direktor der St. Anna Kinderkrebsforschung.
Bei den in der Studie beschriebenen Personen kam es durch die SYK-Überaktivierung zu Immundefekten und Entzündungsreaktionen unterschiedlicher Ausprägungen im Darm, der Haut, in Gelenken, der Leber und dem Nervensystem. Patientinnen und Patienten mit SYK-Mutationen haben aber auch ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen des Blutes und bedürfen daher einer regelmäßigen Kontrolle. Die sechs in dieser Forschungsarbeit untersuchten Patientinnen und Patienten befinden sich an unterschiedlichen Orten auf der ganzen Welt, hatten aber eine ähnliche Symptomatik.
Nur sechs Personen mit molekularer Störung
„Diese Studie ist erneut ein Beispiel, wie in weltweiter Kollaboration grundlegendes Wissen bei seltenen Erkrankungen gewonnen werden kann. Wir freuen uns ganz besonders über die sehr produktive Kollaboration zwischen unserem SickKids Kinderspital in Toronto mit den Kolleginnen und Kollegen in Wien und anderen Teilen der Welt!“, führt Ko-Seniorautor Prof. Dr. Aleixo Muise aus. Durch die neue Erkenntnis, dass bei allen die gleiche Krankheitsursache zugrunde liegt, wurde erstmals ein gezielter Erfahrungsaustausch zwischen den behandelnden Zentren möglich. Die Patientinnen und Patienten werden nunmehr im Rahmen einer entsprechenden Krebsvorsorge regelmäßig untersucht.
Obwohl bisher nur sechs Personen mit molekularer Störung im SYK-Gen bekannt sind, steht diesen bereits eine mögliche zielgerichtete Behandlung mit einem SYK-Inhibitor zur Verfügung, da dieses Medikament bereits für andere Erkrankungen zugelassen ist. Innerhalb der hier vorgestellten Studie wurde noch keine Person mit einem SYK-Inhibitor behandelt. Zukünftigte Studien werden aber untersuchen, ob ein solcher Ansatz als zielgerichtete („personsalisierte“) Therapieoption in Frage kommt, insbesondere bei schweren Formen der Erkrankung, die mit anderen Therapieoptionen nicht gut kontrolliert werden können.
Neue Erkenntnisse zu seltenen Erkrankungen
Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler des LBI-RUD sind überzeugt, dass neue Erkenntnisse zu seltenen Erkrankungen immer auch einen größeren Nutzen haben als den aktuell ersichtlichen. „Seltene Krankheiten helfen uns, grundlegende biologische Prinzipien zu entschlüsseln. Neues Wissen und tieferes Verständnis der Entstehung dieser Phänomene führen uns dann im Idealfall zurück in die Klinik und zu personalisierten Behandlungen“, sagt Boztug.
Die vorliegenden Ergebnisse basieren auf einer internationalen Zusammenarbeit des LBI-RUD, der St. Anna Kinderkrebsforschung, dem CeMM Forschungszentrum für Molekulare Medizin der ÖAW und der Medizinischen Universität Wien mit führenden Zentren weltweit: SickKids Research Institute, Toronto, Children’s Hospital of Fudan University, Shanghai, East China Normal University, Shanghai und University of Oxford.
Quelle: Ludwig Boltzmann Gesellschaft
Originalpublikation: Lin Wang et al.; Gain-of-function variants in SYK cause immune dysregulation and systemic inflammation in humans and mice; Nature Genetics, 2021, DOI: 10.1038/s41588-021-00803-4
