Typ-2-Diabetes: Darmbakterien bedingen Medikamentenwirksamkeit

Die Bakterien im menschlichen Darm, in ihrer Gesamtheit als Darmmikrobiom bezeichnet, produzieren eine große Anzahl von Molekülen, die einen Einfluss auf unsere Gesundheit haben. Sowohl Ernährung als auch Medikamenteneinnahme wirken sich auf die Zusammensetzung und die Funktionen des Darmmikrobioms aus. Ein Medikament, das im Zusammenhang mit Veränderung der Bakterienzusammensetzung steht, ist Metformin. Es dient primär der Behandlung von Typ-2-Diabetes und zeigt bei verschiedenen Lebewesen zudem eine lebensverlängernde Wirkung.

Die Erforschung der hochkomplexen Interaktionen, die zwischen Ernährung, Medikamenten und dem Mikrobiom auf molekularer Ebene ablaufen, steht allerdings noch am Anfang. „Das Netzwerk dieses Zusammenspiels zu entwirren, ist von höchster Bedeutung“, sagt Dr. Filipe Cabreiro vom MRC London Institute of Medical Sciences (LMS).

„Insbesondere die genauen Wirkmechanismen von Metformin sind dabei noch nicht ausreichend geklärt“, so Cabreiro weiter. Einen wichtigen Schritt in der Erforschung dieser Interaktionen hat nun ein Forschungsteam vom MRC-LMS in London gemeinsam mit Forschenden der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel (CAU) und des Universitätsklinikums Schleswig-Holstein (UKSH), Campus Kiel gemacht.

Interaktion von Ernährung, Medikamenten und Mikrobiom

Um den Einfluss der Interaktionen von Ernährung, Medikamenten und Mikrobiom auf den Wirt besser zu verstehen, nutzten Cabreiro und sein Forschungsteam den Fadenwurm Caenorhabditis elegans als Modellsystem. Sie besiedelten seinen Verdauungstrakt mit dem Darmbakterium Escherichia coli und untersuchten anschließend die Wirts-Mikrobiom-Interaktionen.

Das Forschungsteam fand heraus, dass die Metformin-Behandlung den Stoffwechsel des Fadenwurms und auch seine Lebensspanne veränderte und dass die Stärke dieser Effekte durch spezifische Stoffwechselprodukte aus der Nahrung beeinflusst wurde. Eine Schlüsselrolle in der Koordination dieser vielfältigen Wechselwirkungen kam dabei den Darmbakterien zu.

Das Zusammenspiel von Nährstoffen und Darmbakterien erklärt auch, warum die Metformin-Gabe unter bestimmten Bedingungen keine Auswirkung auf die Lebenserwartung anderer Modellorganismen wie etwa der Fruchtfliege zeigt. Mitautorin Dr. Helena Cochemé vom Imperial College erklärt: „Fruchtfliegen erhalten im Labor gewöhnlich eine stark zuckerhaltige Nahrung. Sobald wir die Ernährung jedoch umstellten, zeigten sich die positiven Effekte des Metformins auch bei Fruchtfliegen, deren Verdauungstrakt mit E. coli-Bakterien besiedelt wurde“, so Cochemé weiter.

Zusammenhang von Agmatin und Metformin

Die Forschenden fanden heraus, dass das Darmbakterium E. coli über Signalwege verfügt, die es ihm erlauben, auf Metformin und verschiedene Nährstoffe zu reagieren und seinen Stoffwechsel entsprechend anzupassen. Als Ergebnis dieser Anpassungen produziert das Bakterium ein Stoffwechselprodukt namens Agmatin, das die Forschenden als eine der Ursachen der positiven Effekte von Metformin auf den Wirt ausgemacht haben.

Ob die anhand des Fadenwurms gewonnenen Forschungsergebnisse möglicherweise auch auf den Menschen übertragbar sind, untersuchte Professor Christoph Kaleta vom Institut für Experimentelle Medizin an der Universität Kiel. Dazu analysierte er die wesentlich komplexere Zusammensetzung des menschlichen Mikrobioms hinsichtlich der Einflüsse der Medikamenteneinnahme. Dabei verglich er die Daten einer großen Gruppe von Typ-2-Diabetes-Patientinnen und -Patienten mit einer gesunden Vergleichsgruppe.

„Tatsächlich haben wir auch bei den Patientinnen und Patienten einen deutlichen Zusammenhang der Metformin-Einnahme mit einer erhöhten Agmatin-Produktion der Darmbakterien beobachtet“, unterstreicht Kaleta. Weitere Untersuchungen bestätigten dieses Ergebnis anhand mehrerer Vergleichsgruppen aus anderen europäischen Studien mit Typ-2-Diabetes-Erkrankten. Kaleta konnte zudem einzelne Bakterienarten identifizieren, die für die Agmatin-Produktion verantwortlich sind. Bei Patientinnen und Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, fanden sich diese Bakterien in größerer Anzahl.

Auswirkungen komplexer Interaktionen verstehen

„Unsere Forschungsergebnisse helfen dabei, die Auswirkungen der komplexen Interaktionen von Ernährungsweise und Mikrobiom auf die Effektivität bestimmter Medikamente besser zu verstehen“, fasst Cabreiro zusammen. „Das von uns entwickelte Verfahren gibt uns ein wertvolles Werkzeug in die Hand, um die Komplexität des zugrundeliegenden Netzwerks an Interaktionen beherrschbar zu machen“, so Cabreiro weiter.

Künftig könnten ausgehend von den Studienergebnissen Ernährungsrichtlinien oder genetisch veränderte Bakterien entwickelt werden, die die gesundheitsförderliche Wirkung des Metformins weiter steigern. Außerdem geben die neuen Ergebnisse einen ersten Anhaltspunkt dafür, warum mit Metformin behandelte Typ-2-Diabetes-Patientinnen und -Patienten teilweise sogar gesünder sein können als Personen, die nicht an Diabetes erkrankt sind.

Quelle: Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

Originalpublikation: Rosina Pryor et al.; Host-Microbe-Drug-Nutrient Screen Identifies Bacterial Effectors of Metformin Therapy; Cell, 2019, DOI: 10.1016/j.cell.2019.08.003