Angeborene Herzerkrankungen sind die häufigsten Organfehlbildungen. Sie kommen bei etwa einem Prozent der Neugeborenen vor. An einer Fehlbildung des Herzens sind eine Vielzahl von Genen beteiligt. Für viele angeborene Herzerkrankungen, wie beispielsweise das Noonan-Syndrom, sind die Zusammenhänge zwischen den genetischen Veränderungen (Mutationen) und den Herzfehlbildungen noch nicht vollständig erforscht.
Die Möglichkeiten für eine Behandlung sind begrenzt. Meist beschränken sie sich auf eine Therapie von Auswirkungen (Symptomen) der Erkrankung. Nach den Erkenntnissen der Forscher sind Veränderungen in einem Gen, dem LZTR1-Gen, die Ursache für die Entstehung der Symptome bei einigen, zuvor ungeklärten klinischen Fällen.
Das Gen reguliert wesentliche Signalwege für die Differenzierung und das Wachstum von Zellen. Veränderte Varianten des Gens sind Ansatzpunkt für eine klinisch übertragbare, personalisierte Therapieoption mittels „Genschere“.
Forschungsergebnisse im Detail
Die Forschungsgruppe um Dr. Cyganek und Prof. Dr. Wollnik konnte bei zwei betroffenen Brüdern mit schweren Ausprägungen der Herzmuskelverdickung die Mutation im LZTR1-Gen (leucine zipper like transcription regulator 1) als Ursache identifzieren. Hierfür wurden Hautzellen der Brüder in der Zellkulturschale zu induzierten, pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) umgewandelt und diese dann zu Herzmuskelzellen programmiert.
Anhand der so gewonnenen Herzmuskelzellen ließen sich die molekularen und funktionellen Besonderheiten der Erkrankung genauer untersuchen. Für die Überaktivierung des RAS-MAP-Kinase-Signalwegs, die pathologische Vergrößerung der Zellen sowie die Veränderungen in der Erregungs-Kontraktions-Kopplung des Herzens konnte die Ursache erklärt und eine molekulare Signatur der Erkrankung erstellt werden.
„Die Entschlüsselung der ursächlichen LZTR1-Varianten in beiden Patienten mittels modernster Sequenziertechnologien und Varianten-Interpretation durch unser einzigartiges MutationMining(MM)-Team war die Voraussetzung, um eine Genkorrektur für wissenschaftliche Analysen überhaupt in Erwägung ziehen zu können“, sagt Prof. Dr. Bernd Wollnik.
Bisherige Therapie auf dem Prüfstand
Darüber hinaus stellten die Göttinger Forscher fest, dass die bisherige medikamentöse Therapie (Calcium-Kanal-Blocker oder Inhibition des RAS-MAP-Kinase-Signalwegs) nur bedingt gegen die Symptome in den Herzmuskelzellen hilft. Auf eine Genkorrektur mithilfe von CRISPR/Cas9, der sogenannten „Genschere“ reagierten die im Labor nachgebauten, patientenspezifischen iPS-Zellen beider Kinder sofort: die Signalwegs-Aktivität normalisierte sich, die Verdickung der Herzmuskeln (Hypertrophie) ging zurück.
„Die Verwendung der iPS-Zell-Technologie hat es uns ermöglicht, künstliche Herzmuskelzellen der Patienten in der Kulturschale herzustellen. Sie sind der Schlüssel, um auf den jeweiligen Patienten zugeschnittene Therapieoptionen mittels CRISPR/Cas9-Genschere auszutesten“, sagt Dr. Lukas Cyganek. Ob der Therapie-Ansatz mit der Genschere auch in der Klinik an Patienten einsetzbar sein könnte, wird nun weiter erforscht.
Quelle: Universitätsmedizin Göttingen (UMG)
Originalpublikation: Lukas Cyganek et al.; Intronic CRISPR Repair in a Preclinical Model of Noonan Syndrome-Associated Cardiomyopathy; Circulation, 2020; doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044794
